子宫内膜异位症合并不孕的病因病理研究进展

刘海燕

河北中医学院附属河北省沧州中西医结合医院中医妇科，河北沧州 061001

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是临床常见的疑难病，一般多见于生育年龄女性，以25～45 岁妇女多见，EMs 虽然大多是良性肿瘤，但却有增生、浸润、转移等恶性行为，并且具有复发率高的特点。对于不孕患者而言，EMs 发生率高达40%～50%[1]，当不孕患者同时伴有慢性盆腔疼痛时，通过腹腔镜检查，其中45%～65%的患者可以发现EMs 病灶[2]。EMs 伴发不孕不仅影响着妇女的生活质量，还威胁着女性的生殖健康，目前关于EMs 的发病机制尚不明确，随着分子生物学、免疫学和基因学等医学领域的日益发展，EMs 合并不孕等相关病因、病理的研究，取得了大量的成果[3]。本文将近年来EMs 合并不孕的病因、病理的相关研究进行综述如下。

1 神经内分泌功能改变因素

1.1 内分泌功能异常

1.1.1 降低卵巢功能及卵子质量 EMs 影响卵母细胞发育，目前，卵泡成熟障碍是目前生殖领域关注的热点之一。吴春香等[4]研究发现，在卵泡早期，EMs 患者的卵巢静脉血中雌二醇的水平较非EMs 者低，而孕激素水平高于非EMs 者，提示黄体萎缩不全，卵泡早期孕激素升高，将影响下一周期卵泡的发育，不利于卵巢颗粒细胞促黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）受体的形成，难以达到LH峰值，进而出现排卵机制障碍，最终影响胚胎的着床和发育。排卵前卵泡液中含有多种可能影响卵泡发育的生物蛋白和活性分子，而不孕患者的卵泡液成分异常将影响卵母细胞、受精卵和胚胎等的质量。有研究[5-6]证实，EMs 合并不孕患者卵泡液中一些生物蛋白和活性分子表达异常，卵泡液蛋白质图谱与正常者或由其他原因所致不孕症患者之间存在明显差别，因此认为，影响EMs 患者不孕的主要原因在于卵泡液中所含的异常成分和卵泡内颗粒细胞凋亡水平升高，改变了卵母细胞发育微环境，引起卵母细胞的质量下降，从而导致不孕和流产的发生[7]。

1.1.2 黄体功能不健全 EMs 最易累及卵巢，异位灶将影响卵巢的内分泌及排卵等相关功能，在卵泡期，引起卵泡膜细胞内的LH 受体减少，影响排卵前激素的合成，使排卵机制出现障碍，从而减弱了促进黄体功能的作用[4]，容易出现黄体功能不健，孕酮水平低下，不利于孕卵着床和胚胎的发育[8]。有研究[9]通过对排卵前的离体颗粒细胞进行培养，发现EMs 不孕患者的卵泡液能显著诱导颗粒细胞凋亡，雌孕激素的合成量和芳香化酶的活性下降，孕激素及其受体的浓度不足，进而影响孕卵着床。异位的子宫内膜可能刺激分泌前列腺素，阻止卵泡发育，引起排卵状态不佳，诱发黄体萎缩退化，受孕概率下降[10]。因此在EMs 合并不孕的治疗中，大多需要在月经后半期给予黄体支持，增加和维持妊娠的可能。

研究证明[11-12]，EMs 患者腹腔液及血清中泌乳素（prolactin，PRL）较正常对照组明显升高，这也是影响黄体功能的一个原因。EMs 不孕患者的血清PRL 水平显著升高，PRL 升高引起性腺轴调节功能异常，卵泡发育受抑制，雌激素的正反馈作用减弱，缺乏排卵前LH 高峰，导致排卵障碍，而且升高的PRL 有溶解黄体的作用，不利于妊娠。当PRL 增高，会抑制垂体分泌激素的水平，引起促性腺激素水平异常，使卵巢在卵泡期的自分泌及旁分泌调控功能受到影响，引起卵泡的发育及排卵机制发生障碍，出现黄体功能不足，进而引起不孕、不育的发生。

1.1.3 未破裂卵泡黄素化综合征 未破裂卵泡黄素化综合征（luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS）是指卵泡虽然成熟但不破裂，卵子并没有排出，但是自身发生黄素化，形成黄体，机体出现类似排卵后的改变，研究发现[13]，血中孕激素水平升高，基础体温测定呈双相改变，诊刮后病理发现分泌期子宫内膜，但通过腹腔镜手术观察，卵巢上并看不到排卵孔。在EMs 患者中LUFS 发生率高达75%，LUFS 的发生机制至今尚未明了，多数认为与精神心理等因素引起中枢神经调节功能失调有关[13]。EMs 造成的盆腔粘连而使得卵泡发育较差，无LH 峰值出现[4]，成熟的卵子难以正常排出。虽然LH 可诱发黄素化，EMs 患者的子宫内膜呈分泌期改变，但是因为不是真正的排卵，所以仍然难以受孕。

1.1.4 子宫内膜容受性下降 有研究发现[14]，EMs 合并不孕患者的黄体期发生子宫内膜延迟的概率远远高于其他原因不孕的对照组，而孕激素水平在黄体期的各组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），说明EMs患者的子宫内膜转化与孕激素变化不同步。央茂等[15]发现，通过子宫内膜细胞中的整合素、芳香化酶、一氧化氮合酶、基质金属蛋白酶等成分差异分析，表明异位的子宫内膜细胞，其生化性质有别于在位的子宫内膜细胞。有研究显示[16]，EMs 患者宫腔内整合素的下降，导致子宫内膜容受性下降，促进了EMs 继发不孕因素的发生。EMs 患者内膜中存在多种免疫细胞和细胞因子表达异常及免疫功能调控失常[17]，免疫应答的紊乱可能在EMs 的发病机制中发挥重要作用，因此内分泌及免疫因素等综合作用的结果将影响EMs 患者子宫内膜的容受性。

1.2 神经递质水平异常

资料表明[18-19]，EMs 不孕患者血中的神经内啡肽（β-endorphin neuron，β-EP）和其他内源性阿片肽（en dogenous opioid peptide，EOP）水平显著升高，EMs 不孕患者的血浆中β-EP 水平高于其他原因引起的不孕者及健康女性，且孕期EMs 患者血中的β-EP 水平较对照组也明显上升，这说明EMs 存在条件下会出现β-EP 水平升高的情况，引起下丘脑-垂体等的功能及生殖内分泌调节失常。有资料显示[20]，EOP 在生物体内分布很广，参与机体神经系统、内分泌系统、免疫系统的调节。

血孤啡肽（orphanin FQ，OFQ）是一种机体能够自身合成的重要的多肽，具有调节神经递质效应的17 肽[21]，主要分布在中枢神经系统和外周的多种组织内，参与人体多种机能的调节过程，有着广泛的生物学功能，OFQ 含量异常升高时，在其受体的介导下，机体的中枢神经系统和内分泌-免疫系统功能发生紊乱，在许多疾病的发生、发展机制中发挥着重要作用[22]。这些神经递质可通过多种机制参与机体的生理病理调节过程，水平异常会直接或间接影响女性的心理健康，损害各系统及器官的正常功能，甚至影响妊娠的结局。史淑红等[23]研究发现，有疼痛的EMs 患者的血浆OFQ 含量与疼痛程度正相关，提示OFQ 含量的变化可能与EMs 患者疼痛的产生机制有关。傅珂等[24]发现，OFQ 过高会影响下丘脑-垂体-性腺轴调节功能，引起PRL 水平升高，进而影响生殖功能，OFQ 过高还会抑制促性腺激素的分泌，进而影响卵泡的发育成熟和黄体功能，导致EMs 不孕的发生。

2 盆腔结构异常

盆腔的EMs 的病灶常可多部位同时存在[25]，多分布于卵巢、子宫直肠陷凹、骶韧带及膀胱、肠管、输尿管等组织和器官的表面，内异灶引起盆腔正常解剖位置出现异常，如卵巢巧克力囊肿破裂或中重度的EMs常引起盆腔广泛粘连，盆腔的多发粘连不但引起严重痛经、盆腔痛等症状，还会引起相应器官的结构和功能受到影响，导致患者生活质量明显下降。

当异位灶引起卵巢和输卵管的解剖关系发生明显的变化，EMs 的粘连较为致密，发于卵巢，将会影响卵泡的发育及排卵；粘连发生在输卵管浆膜面将引起输卵管扭曲，管腔粘连，导致输卵管机械性阻塞，或输卵管伞端粘连不通，降低患者的受孕能力[26]，输卵管的蠕动和纤毛的摆动功能受到影响，不利于卵子的摄取以及受精卵的正常输送。因此盆腔结构的异常改变会引起生殖器官结构和功能的异常，导致生殖功能障碍。

3 免疫因素

3.1 自身免疫因素的变化

有研究表明[27]，在EMs 患者中存在免疫因素相关的不孕。资料显示[28]，EMs 患者常表现为免疫缺陷和免疫功能的异常。在EMs 患者的腹腔液和血清中，多种细胞介导的免疫成分异常，因此EMs 是在免疫抑制、免疫刺激失控，形成细胞因子的含量及活性变化，从而形成自身抗体及补体沉积，机体对异位内膜的免疫监视、识别和破坏能力下降，为异位灶的种植创造了条件，对于EMs 患者这些免疫细胞和因子的改变，自身免疫因素的变化，是造成EMs 免疫性不孕的原因。

3.2 盆腔内免疫环境改变

腹腔内环境免疫因素的改变与EMs 的发生有着极其密切的关系，有实验发现[29]在EMs 患者腹腔液中，精子的死亡数较正常妇女要明显增多，精子的活动会明显受抑制。EMs 患者腹腔液能使实验小鼠的体外受精率显著降低。腹腔的巨噬细胞能吞噬精子和卵子，在局部免疫系统中，受到刺激后会出现不同的效应，巨噬细胞由于受到配子的吞噬、细胞毒性等影响则会对受孕进行干扰，这是EMs 发展后导致不孕的重要因素[30]。各种免疫细胞及其分泌的细胞因子在EMs 的发病机制中起着重要的作用，腹腔液中巨噬细胞异常增殖，吞噬功能发生障碍，免疫和炎症的相关因子发生改变，生长因子、血管生成因子释放，自然杀伤细胞和T 淋巴细胞功能障碍，从而导致精子固定，活动受限，并阻碍精卵结合[31]。有研究证实[32-33]，异位症患者的腹水和正常女性比较，前列腺素F2α（prostaglandin F2α，PGF2a）水平明显增高，影响卵泡的发育成熟，进而出现黄体功能不足，而腹膜细胞中PGF2a 和前列腺素E（prostaglandin E，PGE）水平增高，会引起输卵管运动节律异常，导致输卵管扭曲痉挛，受精卵运行不利，发育受阻。因此盆腔内免疫环境的改变对EMs 及不孕的发生起着重要作用。

3.3 免疫细胞的变化

免疫细胞中以淋巴细胞系中的T 细胞和B 细胞的作用最为重要，它们能合成各种抗体或免疫球蛋白，并分泌到体液中发挥作用。近年来，有研究表明[34]，免疫学变化在EMs 患者的病因病理中起着关键的作用，EMs 患者多表现为体液免疫和细胞免疫调节功能的异常，细胞因子的含量和活性亦会发生一系列异常变化。EMs 的发生与细胞免疫关系密切，异位的内膜细胞在单核细胞的作用下促进了增殖，得以种植和生长，而自然杀伤细胞、巨噬细胞、杀伤性T 细胞等对异位的内膜细胞的识别和杀伤活性下降[35]，Th1 细胞与Th2 细胞比例失调，体液免疫系统功能发生异常，各种免疫活性细胞因子增多，免疫功能平衡失调，可能诱发自然流产和不孕[36]。

孙玲等[37]发现，EMs 患者的血清免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）及补体C3、C4 水平高于正常者，腹腔内环境失衡，从而启动补体激活途径，导致细胞损伤，最终发生EMs。患者体内存在细胞免疫激活，体液中免疫细胞增多，考虑可能与EMs 病灶影响盆腔局部免疫功能的结果有关。腹腔液参与和影响生殖的免疫微环境，因此在EMs 患者腹腔液中巨噬细胞明显增高[38]，相应免疫反应被激发，促进细胞因子的释放，体内产生免疫排斥，影响精子的运动、妨碍精卵结合、受精卵的输送和着床，以及影响胚胎的发育，从而导致不孕的发生。

综上所述，EMs 导致不孕的确切病因虽尚不十分明确，但EMs 腹腔内环境的改变，尤其是细胞免疫的变化，细胞因子的影响，促使EMs 的发生、发展并导致不孕的原因，已成为EMs 研究领域的热点之一，笔者认为，随着免疫学说的不断发展，EMs 作为一种自身免疫引发的机体损伤持续存在，异位灶所引发的在生殖器官结构和功能不同方面的异常变化，从多方面、多角度促进EMs 的形成和发展，干扰着生殖功能的协调平衡，因此，针对免疫因素的病因病理方面的治疗，将是以后治疗和攻克EMs 的方向和目标。本研究希望通过对EMs 性不孕症患者的病因病理的研究，对于EMs 合并不孕的治疗有所帮助，更好地满足EMs 患者对生育的需求。