糖化白蛋白在糖尿病并发症中作用的研究进展

李慧伟 刘长梅▲ 秦 明

1.滨州医学院附属医院内分泌与代谢病科，山东滨州 256603；2.山东省聊城市第三人民医院内科，山东聊城 252200

糖尿病作为一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，其患病率逐年上升，我国18 岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%[1]。长期的高血糖环境可使人血液中的蛋白质通过非酶糖基化等反应，形成糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）[2]。在过去的几十年里，糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）用来评估血糖控制情况和预测糖尿病并发症。HbA1c 的半衰期为90～120 d，可反应长期的血糖控制情况。然而，HbA1c 也有其局限性，它不能为肾功能衰竭和血糖浓度不稳定的患者提供准确的信息[3]。有研究表明[4-5]，在发现HbA1c 存在问题的情况下（如血液透析、腹膜透析和妊娠糖尿病），果糖胺或糖化白蛋白（glycated albumin，GA）是一种更有效的2 型糖尿病总体评价指标。由于GA 比果糖胺具有更强的特异性，因此GA 似乎是比果糖胺更可靠的标志物。GA 是血清中白蛋白与葡萄糖发生非酶糖化反应的产物，GA 浓度既不受蛋白量、胆红素及低分子物质等因素的影响，也不受血红蛋白变异和红细胞代谢率的影响。GA 的半衰期为12～21 d，可反映2～4 周血糖的平均水平，对血糖值的变化较HbA1c 灵敏[6]。同时，二者联合测定，对于高血糖的鉴别也有一定的指导作用。

人血清白蛋白由肝脏分泌，由一条含有585 个氨基酸和17 个二硫键的单肽链组成，是血液中发现的最丰富的蛋白质，占总蛋白含量的50%以上。白蛋白具有多种重要功能，包括调节血液中的pH 值和渗透压、抗氧化、分离血液中的毒素等；此外，白蛋白还可以通过与脂多糖的相互作用促进炎症反应。研究表明，血浆GA 升高可直接影响糖尿病并发症的发生[7]。同时最近的研究指出GA 可作为一种促炎细胞因子的刺激介质，作用于如C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和促炎因子等的形成机制[8-11]。血浆GA 水平的升高通常以糖尿病为背景。本文将以炎症为线索，对GA 在糖尿病并发症发生发展中的作用作一综述。

1 GA 和促炎细胞因子

糖尿病（尤其是2 型糖尿病）通常被认为是一种自身免疫性疾病，炎症可能是肥胖和胰岛素抵抗之间的联系。炎症的生物标志物是炎症反应的生物学指标，包括肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNFα）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、中性粒细胞和CRP，研究显示糖尿病患者体内血糖升高与促炎生物标志物呈正相关[12-13]。AGEs 通过刺激TNF-α、IL-6、IL-1β 等细胞因子的表达诱发全身炎症。近期有文献概述了GA 与细胞因子活性增加的关系，Zhang 等[14]发现GA 在刺激单核细胞分泌大量促炎细胞因子方面发挥作用。具体来说，GA 浓度越高，TNF-α 和IL-6 的浓度越高。此外，Sproston 等[9]采用多变量线性回归分析发现，GA水平除了由2 型糖尿病患者血液中的葡萄糖浓度决定外，还由TNF-α 水平决定，它是GA 的独立决定因素。这两篇论文揭示了GA 和TNF-α 之间的双向关系：TNF-α 影响GA 水平，同时GA 水平影响TNF-α的产量。Wang 等[10]发现，IL-6 的调控受到GA 转录调控形式的影响：GA 下调microRNA（miR）-146a，降低其对IL-6 表达的抑制作用，对此提出假设，或可寻找另一个因素上调miR-146a 以此抵消GA 的作用，为药物控制糖尿病患者炎症的发生提供可能性。Martinez 等[15]发现GA 可通过激活一系列酶来刺激IL-8。总的来说，以上研究表明，GA 在刺激这些促炎细胞因子的释放方面发挥了作用。

2 GA 与胰岛素抵抗

GA 和促炎细胞因子均参与胰岛素抵抗的发病过程，不同的促炎细胞因子对糖化白蛋白的刺激表现出不同的动力学，在高糖浓度下更为明显。IL-1 基因是FoxO1 的一个潜在靶点，FoxO1 是介导胰岛素对基因表达作用的关键转录因子。Ieronymaki 等[16]报道，胰岛素抵抗可刺激促炎细胞因子的产生，导致机体炎症，如2 型糖尿病患者胰岛素信号受损可引起转录因子FoxO1 水平紊乱，FoxO1 是一种叉头转录因子，通过增强IL-1β 启动子活性刺激巨噬细胞产生促炎细胞因子IL-1β。反过来促炎细胞因子IL-1β 也可促进胰岛素抵抗。它通过破坏巨噬细胞和周围组织[17]的信号来降低胰岛B 细胞的敏感性。另一方面，有学者报道了营养过剩引起的慢性低度炎症亦可导致胰岛素敏感性[18]降低。其中来自脂肪组织的促炎细胞因子TNF-α，可通过促进脂肪细胞脂解和胰岛素受体底物信号转导而引起胰岛素抵抗。脂肪组织分泌的炎症介质IL-6，可通过降低葡萄糖转运蛋白和胰岛素受体底物[17]的表达导致胰岛素抵抗。因此，已有研究表明抗炎治疗能够改善胰岛素的敏感性。

3 GA 和糖尿病并发症

3.1 GA 与糖尿病冠状动脉粥样性心脏病

动脉粥样硬化是一种可致心血管功能紊乱的慢性炎症过程,是心血管疾病的首要病理基础。炎症与心血管并发症直接相关，尤其是冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CAHD）患者，炎症可作为促进斑块形成的因素之一，导致CAHD[19]。文献显示GA 和CAHD 之间具有相关性，GA 可能是CAHD 炎症的一个指标。Roohk 等[20]发现糖尿病合并冠心病患者的CRP 水平明显升高。其他研究发现了类似的结果，其中GA 与CAHD 的相关性高于HbA1c。Paradela-Dobarro 等[21]发现，GA 可以破坏内皮细胞功能，当内皮细胞长期暴露于高血糖水平的GA 时，与正常情况（暴露于非糖基化白蛋白）比较，内皮细胞会变得更加具有促炎性。采用标准的MTT法测定血管内皮细胞在GA 存在下的代谢活性，结果表明，与其他条件相比，暴露于GA 的内皮细胞代谢活性明显降低。这种代谢功能障碍损害内皮细胞，可导致氧化应激，进而导致炎症反应。Kolluru 等[22]的一项研究也支持了这一发现，该研究表明，糖尿病引起内皮细胞功能障碍，导致炎症发展。这两项研究的结果都强调了GA 水平升高与炎症发展之间的关系，尤其是在患有CAHD 的糖尿病患者中。

3.2 GA 与糖尿病视网膜病

糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的重要并发症之一，是引起成人致盲的首要病因，微血管病变及微循环障碍所致眼底特异性改变是DR 的主要病理基础[23]。研究发现[18]，GA 与HbA1c 一样，是DR 的危险因素。在过去的几年里，诸多研究报道了GA 和炎症直接参与糖尿病视网膜病变的发病机制。Schalkwijk 等[24]发现，给予识别GA 的A717 单克隆抗体后，糖尿病小鼠视网膜毛细血管膜增厚减少和膜物质积累减少。由此，得出结论，GA 参与了糖尿病视网膜病变的发病机制，而使用抑制Amadori-GA的药物，如A717 单克隆抗体，则有助于预防这种疾病，Amadori-GA 是指糖基化过程早期的GA[25]。

Pan 等[26]进行了一项为期5年的回顾性纵向研究，通过测定GA、HbA1c 和平均葡萄糖水平，并与眼底摄影检测的糖尿病视网膜病变进展进行比较。发现GA与糖尿病视网膜病变进展之间存在显著的独立相关性，GA 有可能用于预测糖尿病视网膜病变的进展。

炎症在糖尿病视网膜病变早期的作用报道最多的生化途径是AGE 的形成导致某些炎症细胞因子如IL-6、IL-8 的上调，以及内皮细胞表面细胞间粘附分子1 的上调[27]，进而使白细胞更多地粘附在内皮细胞表面，最终导致内皮细胞血供减少而造成损伤。毛细血管进一步阻塞导致组织缺血，形成糖尿病视网膜病变[27]。最近，Dong 等[28]确定Amadori-GA 通过miR-124依赖机制诱导视网膜小胶质细胞活化和炎症反应。因此，有更多的证据表明GA 与糖尿病视网膜病变之间的正相关关系直接与GA 和炎症介导在其发病机制中的作用有关。

3.3 GA 与糖尿病肾病

慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）是糖尿病最常见的并发症之一，GA 与肾小球基底膜增厚、肾病的发生相关。Vos 等[29]在对CKD 的综述中得出结论，GA 是检测控制2 型糖尿病肾病进展的最佳指标。Schalkwijk 等[24]的一项研究表明，1 型糖尿病肾病患者的GA 水平较未患肾病的患者明显升高，表明GA 与早期肾病之间具有独立的联系。不止一项研究表明，较低的GA 提示更好的累积生存率。血液透析糖尿病患者的死亡风险可以用GA 率来评估，有人认为GA增加1%对应3%的死亡风险[30]。当使用EXO-226 的化合物来处理小鼠，可以中断白蛋白的糖基化过程。即在常规给予EXO-226 后，尽管处于高血糖环境，GA 水平仍在正常范围内。显示给予EXO-226 的小鼠，肾病相关的结构和功能异常较未给予EXO-226小鼠明显降低，提示GA 水平的升高与糖尿病肾病的发展具有直接关系。

Chen 等[25]发现，将GA 添加到肾小球系膜和内皮细胞培养基中，会刺激蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的活性。而在糖尿病肾病中，某些PKC 亚型的增加可导致血管系统功能失调。在肾小球内皮细胞的类似实验中，GA 也能独立于葡萄糖浓度的增加而刺激PKC 活性。Lu 等[31]测量了2 型糖尿病患者的GA、CRP 和TNF-α 水平。他们发现，这三种化合物水平的升高与糖尿病患者肾脏损害的严重程度有关。由于GA、CRP 和TNF-α 是肾损害的独立危险因素，这三种指标均可作为预测2 型糖尿病患者血管和肾脏并发症存在程度和严重程度的指标。有研究[26]发现，糖化白蛋白可导致细胞因子IL-8 的上调，使糖尿病肾脏炎症细胞数量增加。因此该团队得出结论，这种促炎现象可能导致肾病的发展。

4 讨论与展望

在各种疾病和失调中，炎症是发病机制的重要组成部分，而GA 在这些疾病中发挥多方面的作用。有研究表明[32]，DR 患者的GA年平均水平明显高于非DR患者，而两组患者的HbA1c 水平没有显著差异。然而，需要指出的是，GA 不适合监测白蛋白代谢异常的糖尿病患者的血糖。例如，在肾病综合征、贫血、甲状腺功能亢进、库欣综合征、营养不良、服用铁剂和糖皮质激素治疗等增加白蛋白代谢、缩短其半衰期的疾病中，GA 的水平较低。相反，GA 在肝硬化和甲状腺功能减退症中似乎很高。GA 作为循环糖化蛋白质的主要组成成分，作为诊断工具，也可能是疾病过程中炎症的生物标志物。血清GA 是否可以作为非糖尿病病理炎症的独立标记物，并为疾病过程提供额外的临床观察，这是需要进一步探索的。由于GA 是衡量血糖状况的重要指标，其炎症标志物的直接效用取决于其测量的患者背景。