长期口服避孕药致视网膜血管闭塞1例及7年随访

张燕，冯俊，杨永升

避孕药国内外已有较长的应用历史，它不仅是最有效的可逆的避孕方法，而且还具有一些非避孕的优势。研究[1]表明，口服避孕药能消除痛经，降低月经相关性贫血、治疗多囊卵巢综合征等。然而，临床应用时也存在一些明显的副作用，其中较为肯定的是可能引起血液循环系统血栓的形成[2-4]，也可累及眼部[5]，笔者曾遇到1例因长期口服避孕药炔雌醇环丙孕酮片[达英-35（炔雌醇环丙孕酮片，德国Schering GmbH &Co.Produktions KG 公司，国药准字：J20140114）]致视网膜血管闭塞，视野缺损，视力减退的患者，现报告如下。

1 临床资料

孔某，女，33岁。自觉“双眼视物模糊1个月”于2015 年1 月20 日就诊于中国中医科学院眼科医院。1 个月前，患者自觉无明显诱因出现双眼视物模糊，未予处理。20 d前自觉症状加重，就诊于外院，查眼底荧光素血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）结果示：臂视网膜循环时间未见明显延迟，双眼广泛血管闭塞，未见血管白鞘，光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）示：黄斑区局部萎缩伴局部囊腔样水肿改变。诊断为“双眼视网膜血管闭塞、黄斑水肿”，给予双眼玻璃体腔内注射贝伐单抗注射液（1.25 mg/0.05 mL）及曲安奈德注射液（2 mg/0.05 mL）治疗，视物模糊症状未见明显好转，遂来诊。眼科检查：最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA），右眼0.2，左眼0.1，眼压，右眼11.0 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），左眼13.0 mm Hg，双眼前节均无明显异常。眼底彩照示：双眼视盘色淡、边界清，视网膜血管细，周边视网膜血管白线，黄斑区黄白色萎缩灶（图1A、1B）。OCT示：双眼黄斑区视网膜萎缩变薄（图1C、1D）。FFA示：臂视网膜循环时间未见明显延迟，双眼广泛视网膜血管较细、闭塞且充盈中断，周边可见无灌注区形成，视网膜散在出血遮蔽荧光（图2A⁃2F）。85°视野检查示：双眼周边部视野缺失（图3A、B）。辅助检查：血压106/71 mm Hg；颈动脉及眼动脉超声：均未见异常；血沉、抗链“O”、类风湿因子、系统性红斑狼疮相关指标、凝血相关指标、梅毒、艾滋病、结合相关检查及血糖均正常。雌二醇<10 pg/mL（降低），睾酮2.39 nmol/L（升高）。既往史：多囊卵巢综合征5年余，口服达英‒35，每日1次，每次1片，每月连续服用21 d。吸烟史15年，平素每日吸烟5支，自发病以来偶有吸烟。“高脂血症”病史2 年，未服药，否认其他内科病病史，否认家族遗传病史。舌暗红，苔薄白，脉弦。西医诊断：双眼视网膜血管闭塞（药源性）；中医诊断：双眼视瞻昏渺（气滞血瘀）。治疗以补气行气活血化瘀为法，给予补阳还五汤加减，方剂如下：当归10 g、川芎10 g、当归尾12 g、丹参15 g、桃仁12 g、赤芍12 g、土鳖虫10 g、地龙10 g、炙黄芪30 g、三七粉3 g、鸡血藤15 g、柴胡10 g、蜈蚣3 条，黄连6 g、熟地黄10 g、山萸肉10 g、覆盆子15 g、枸杞子15 g、红景天15 g，7 剂，日1 剂，水煎400 mL，早晚温服。

图1 患者初诊双眼底彩色图像及OCT图

图2 患者初诊双眼荧光眼底血管造影

图3 患者初诊双眼85°视野图

二诊（2015 年1 月26 日）：患者诉视物较前清晰，BCVA，右眼0.25，左眼0.10，眼底病情稳定，二诊加入全蝎5 g，以增强全方通经活络之效，又佐以葛根15 g，生发患者阳气，使药效达至头面部，7 剂，服法同前。

三诊（2015 年2 月3 日）：患者视力稳定，无不适主诉，BCVA，右眼0.25，左眼0.1，眼底病情稳定。因病程时间长，气血不能通达，故易伤及肾元，故加用桑椹15 g，以滋阴补血，补肾明目，加陈皮10 g，以加强疏肝理气之效，气行也血行也，14剂，服法同前。

随访：此后患者因自身原因无法来京复查，2016年7月电话随访，患者诉2015年4月，当地医院行双眼全视网膜光凝，2015 年5 月双眼均出现并发性白内障及双眼牵拉性视网膜脱离，在当地先后行双眼白内障联合玻璃体切割联合视网膜光凝硅油填充视网膜脱离复位术，2016年1月右眼取出硅油，而左眼术后视力差，仅存光感，眼底增殖较重，一直未取出硅油。

2022 年3 月电话及微信随访：BCVA，右眼0.25，左眼光感/眼前，双眼眼压均正常，双眼人工晶体位正。眼底彩照示:右眼视盘边清色苍白，视网膜血管细，周边视网膜陈旧激光斑，左眼眼底窥视欠佳，可见视网膜陈旧瘢痕。OCT 示：右眼黄斑旁局部水肿，可见黄斑前膜，左眼黄斑区视网膜脱离。（图4A⁃4D）。

图4 患者随访双眼底彩色图像及OCT图

2 讨论

口服避孕药的应用始于1960年，据专门受理药物与眼部副作用相关的美国国家登记处统计[6]表明：1976～1980 年，可能因口服避孕药致眼底血管病变的患者共82 例，其中视网膜动脉阻塞占29 例。FAUST JM 等[7]报告了22 名病例，年龄为15～39 岁，口服避孕药后48 h到36个月，表现为视力急剧下降或丧志，视野暗点。检查见眼内血管损伤及其他眼部并发症各11 例，其中视神经炎8 例、视网膜动脉阻塞5 例、视网膜静脉阻塞血管炎各3 例。2001～2016 年，美国食品和药物管理局不良事件报告系统[5]中显示：在15，526 例与依托诺孕酮/雌二醇有关的不良事件中，10例为视网膜静脉阻塞，2例为视网膜静脉和视网膜动脉联合阻塞，3 例为视网膜动脉阻塞。自1979年以来，发表在中国知网上避孕药相关视网膜病变的文献仅有2 篇[8-9]，分别报道了避孕药引起的视网膜动脉阻塞，视网膜静脉阻塞、视盘水肿等病变。

国内相关疾病报道较少可能是由于国人长期口服避孕药者并不多见，欧美育龄妇女避孕的主要方式为口服避孕药，故而欧美国家报道相关病例较多。随着口服避孕药剂型的不断改进，尽可能使用最低剂量的雌激素，近年来不良作用的报道较前明显减少；查阅资料[5-6]发现，1976～1980 年报告的口服避孕药导致视网膜血管性疾病的病例为88例，而2001～2016 年，美国食品药品管理局报告的避孕药引起视网膜血管性疾病的病例共15 例，比率大大减少。

本例患者口服的达英‒35 为炔雌醇环丙孕酮片，本品为复方制剂，每片含醋酸环丙孕酮2 mg 及炔雌醇0.035 mg。研究[10]报道，避孕药中雌激素含量越少，相关并发症越少，推荐使用含雌激素50µg以下的制剂，达英-35 中雌激素含量为35 µg，故推测服用达英-35 引起血管相关并发症的概率较低，但本例患者即使在服用低剂量雌激素的情况下，仍然出现了严重的血管闭塞，而且是视网膜动脉、静脉均阻塞，这种情况在国内外均属罕见，国内未见口服避孕药的同时引起视网膜动、静脉均阻塞的报道，国外仅见2 例同时出现视网膜静脉和动脉阻塞的报道，而且是分支血管，而本例患者视网膜周边静脉、动脉均呈现血管白线，实属罕见并发症。

有报道[10]认为，吸烟会增加口服避孕药发生血栓事件的风险，不吸烟者的风险系数是1.6，但吸烟者的风险系数急剧上升到10.2。本例患者有长期吸烟史，这也是患者发生严重的视网膜血管闭塞的一个重要因素。

本病的诊断主要依靠详细询问病史及一系列体检、实验室检查获得。患者发病年龄轻，排除了心血管疾病、风湿免疫性疾病、血液系统疾病、结核、梅毒、艾滋病等，年轻女性出现双眼视网膜血管闭塞，应当与视网膜血管炎症性疾病鉴别，包括视网膜静脉周围炎、节段性视网膜动脉周围炎，FFA方面，视网膜血管炎症性疾病主要表现为视网膜血管渗漏、血管白鞘、视盘高荧光等，而该患者主要表现为视网膜血管闭塞，未见明显炎性渗漏，可排除视网膜血管炎；另外眼缺血综合征也可出现血管闭塞，但是眼缺血综合征一般和颈动脉狭窄或闭塞有关，该患者颈动脉、眼动脉未见明显狭窄，FFA臂视网膜循环时间未见明显延迟，而缺血综合征往往有臂视网膜循环时间延迟，故不考虑缺血综合征。该患者有长期口服避孕药史。结合眼底检查、FFA、视野等检查结果及长期吸烟史，综合既往文献报道，认为该患者视网膜血管闭塞由口服避孕药引起可能性大。

本例患者后期并发白内障，分析原因，可能是该患者初期发病时有黄斑水肿，曾行玻璃体腔内注射曲安奈德注射液，属于继发性白内障。对于之后出现视网膜脱离，考虑是由于周边大片无灌注区导致视网膜新生血管生长，最终增殖、牵拉，导致视网膜脱离，如果能做到密切随访，给予周边视网膜足够量的激光治疗，或许可以预防视网膜脱离。

因此，在选择长期口服避孕药时，必须关注患者的家族史和既往史，了解口服避孕药的使用禁忌症。存在血栓栓塞症或脑血管疾病、心肌梗死、雌激素依赖性肿瘤、眼部损伤、吸烟史的患者慎重使用避孕药[6]。