探究初发Graves病患者糖代谢紊乱与甲状腺功能的关系

任晨红，李雪锋

（1.锦州医科大学十堰市太和医院研究生培养基地，湖北 十堰 442000；2.湖北医药学院附属太和医院内分泌科，湖北 十堰 442000）

近年来，甲状腺功能障碍和糖尿病作为两种最常见的内分泌代谢性疾病，可以越来越频繁的观察到两者共存于同一位患者身上的现象，且发病率显著增加［1-2］。有数据表明，甲状腺功能亢进症合并糖尿病的发生率为3.2%，其中毒性弥漫性甲状腺肿（Graves' disease,GD），又称Graves 病，伴糖尿病的发生率为1.7%［3］。甲状腺功能紊乱与糖调节异常之间存在潜在机制。甲亢产生高血浆浓度的甲状腺激素（thyroid hormone,TH），被研究认为是导致患者糖代谢异常及胰岛细胞功能受损的危险因素。其中GD 作为一种自身免疫性甲状腺疾病是原发性甲亢最常见的病因。本研究通过观察初发Graves 病患者的糖代谢特点，了解其与甲状腺功能之间的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究收集2017 年6 月至2021 年6 月期间十堰市太和医院内分泌科收治的358 例Graves 病初发患者。根据患者口服葡萄糖耐量试验（OGTT）结果做以下分组：A 组：糖耐量正常组，即空腹血糖（FPG）<6.1 mmol/L，糖负荷后2 h 血糖（OGTT 2hPG）<7.8 mmol/L，共147 例；B 组：糖耐量异常与空腹血糖受损组，即7.8 mmol/L≤OGTT 2hPG<11.1 mmol/L 或6.1 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L，共158 例；C 组：糖尿病组，即FPG≥7.0 mmol/L 或随机血糖≥11.1 mmol/L 或OGTT 2hPG≥11.1 mmol/L，共53 例。

纳入标准：①临床上有甲状腺功能亢进的高代谢症状和体征；②触诊或超声检查支持存在甲状腺弥漫性肿大；③实验室指标显示总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、血清总甲状腺素（TT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离四碘甲腺原氨酸（FT4）均高于正常，促甲状腺激素（TSH）低于正常；甲状腺素受体抗体即TRAb 阳性；④未进行过任何抗甲亢治疗。排除标准：①其他类型的甲状腺亢进症；②伴有糖尿病病史及家族史，伴有高脂血症、高血压、冠心病、胰腺炎或其他自身免疫性疾病病史；③伴有妊娠、急性感染、恶性肿瘤、精神障碍等情况；④近期服用过可以影响血脂和血糖的药物。

1.2 方法

收集入组患者的性别、年龄、收缩压、舒张压、体重、身高等一般资料。所有对象均采集过夜空腹静脉血标本，测定空腹血糖、甲状腺功能、葡萄糖耐量试验、胰岛素与C 肽释放试验。计算体质量指数（BMI），BMI=体重（kg）／身高2（m2）；胰岛素敏感指数（ISI），ISI=1/空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（mu/L）；使用稳态模式法评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（mu/L）/22.5；计算胰岛β 细胞功能指数（MBCI），MBCI=空腹胰岛素（mu/L）×空腹血糖（mmol/L）/（糖负荷后2 h 血糖+糖负荷后1 h 血糖水平-2×空腹血糖）。绘制血糖、胰岛素及C 肽分泌曲线，通过GraphPad Prism软件计算OGTT 血糖曲线下面积（GAUC）、InsRT胰岛素曲线下面积（IAUC）及C 肽曲线下面积（CAUC）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析。服从正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，非正态分布的数据经自然对数转换后进行数据处理，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料以百分率（%）或频数（n）表示，组内及组间的整体差异性采用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组之间的基本临床资料比较

与A 组相比，B 组、C 组的发病年龄均增加，差异有统计学意义（P<0.05），但各组之间的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、BMI 水平差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 各组之间一般临床资料比较（）

表1 各组之间一般临床资料比较（）

注：1）与A 组比较，P<0.05；2）与B 组比较，P<0.05；3）与C 组比较，P<0.05。1 mmHg=0.133 kPa。

2.2 各组之间血糖、胰岛素及C 肽水平比较

与A 组相比，B 组的糖负荷后2 h 血糖（OGTT 2hPG）与2 h 胰岛素（2hINS）水平、空腹C 肽（FCP）水平均升高，差异有统计学意义（P<0.05）；C 组的FPG、OGTT 2hPG 与2hINS 水平均高于A 组，差异有统计学意义（P<0.05）。与B组对比，C 组的FPG、OGTT 2hPG 与2hINS 水平均升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 各组之间血糖、胰岛素、C 肽测定值比较（）

表2 各组之间血糖、胰岛素、C 肽测定值比较（）

注：1）与A 组比较，P<0.05；2）与B 组比较，P<0.05；3）与C 组比较，P<0.05。

2.3 各组之间胰岛β 细胞功能相关指标的比较

与A 组对比，B 组的C 肽曲线下面积（CAUC）升高，β 细胞功能指数（MBCI）降低，差异有统计学意义（P<0.05）；C 组的GAUC、CAUC 均增高，MBCI 降低，差异有统计学意义（P<0.05）。与B 组对比，C 组的血糖曲线下面积（GAUC）增高，差异有统计学意义（P<0.05）。各组间胰岛素曲线下面积（IAUC）、ISI、HOMA-IR之间差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 各组间胰岛β 细胞功能的比较（）

表3 各组间胰岛β 细胞功能的比较（）

注：1）与A 组比较，P<0.05；2）与B 组比较，P<0.05；3）与C 组比较，P<0.05。

2.4 各组之间甲状腺功能相关指标比较

各组之间FT3、FT4、TSH、TT4、TT3 之间差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

表4 各组间甲状腺功能的比较（）

表4 各组间甲状腺功能的比较（）

3 讨论

针对甲亢与糖代谢紊乱之间关系密切的研究早有相关报道［4-5］，甲亢状态的患者发生糖耐量减低或轻型糖尿病的发生率明显升高，发生率约为1.7%～65.0%。因为甲状腺激素的作用包含调节人体代谢和维持机体能量平衡［6］，其增高或降低均可以影响糖、蛋白质、脂肪三大物质的代谢和体重变化［7］。甲亢时患者体内甲状腺激素合成分泌增多，作为胰岛素的拮抗剂，可以致使葡萄糖代谢异常，升血糖作用加强，出现继发性血糖增高，因高甲状腺功能状态引起糖代谢紊乱从而导致的糖尿病［8］，称为甲亢性糖尿病。

在这种情况下，我们发现甲亢患者的性别、年龄、体重、甲亢的严重程度、遗传因素、病程长短等是影响糖代谢的相关因素。Graves 病是原发性甲状腺功能亢进症最常见的病因，本研究主要探究初发Graves 病患者体内葡萄糖稳态改变、胰岛β 细胞功能的变化特点及其与甲状腺功能之间的相关性。

有国外研究报道，GD 可以诱导2%～57%的患者发生糖耐量受损。本研究对358 名初发GD 患者行糖耐量试验，结果显示GD 患者中合并有糖代谢异常的发生率为58.9%，其中达到糖尿病诊断标准的有14.8%，GD 患者较正常人群更容易出现葡萄糖稳态异常，与国外文献报道相符，进一步支持甲状腺激素与糖调节异常密切相关［9］。

通过分析初发GD 患者各组间一般资料，可以发现随糖代谢异常程度的加重，平均患病年龄也随之增加，考虑到正常人餐后血糖随着年龄增长会有一定水平的增高［10］，这种趋势在甲亢患者中表现更加突出，这个结果与专家提出的老年甲亢患者较年轻患者更易合并糖代谢紊乱［11］相符合，具体机制可能与年龄可以使甲状腺激素对靶器官作用的敏感性增加有关。

本研究发现，合并有糖尿病患者的FPG 较另外两组均明显增加，且合并有糖代谢异常的患者较糖耐量正常组的OGTT 2hPG 及2hINS 水平也显著增高，代表患者处于高胰岛素血症与高血糖状态，分泌更多的胰岛素量却没有发挥相等的作用，这显示机体存在胰岛素抵抗。GD 患者出现该现象的机制可能是体内超生理的甲状腺激素可以促使肝脏［12］、骨骼肌和脂肪细胞等胰岛素效应细胞对胰岛素生物效应的敏感性下降［13-14］，导致胰岛素促进外周组织对葡萄糖摄取和利用的效率大大下降。而且甲状腺激素对胰岛功能有双重影响，不仅可以降低机体对胰岛素的敏感性［15］，还能加快胰岛素的降解。另一方面，机体长期暴露于慢性高血糖环境可以产生糖毒性，从而加强氧化应激，最终引起胰岛β 细胞慢性、进行性且不可逆的损伤。

通过分析各组间胰岛β 细胞功能相关指标的比较，随糖代谢紊乱严重程度的加深，CAUC 逐步增加，而MBCI 降低，提示初发GD 患者体内可存在胰岛β 细胞功能受损现象。另外C 组患者的GAUC 与其他两组对比有明显的增高，提示患者存在晚期时相胰岛素分泌功能异常。甲状腺激素过量可以对胰岛β 细胞产生毒性作用，胰岛β 细胞凋亡增加，造成胰岛细胞功能损害。考虑到胰岛细胞功能的下降是引起2 型糖尿病的核心机制［16］，若不及时对甲亢进行有效干预，随着病程延长，糖毒性、脂毒性、氧化应激及慢性炎症反应等因素可以不断推动胰岛β 细胞功能恶化直至衰竭［17］，届时即便甲亢治愈血糖也不能恢复至正常水平，即发展成永久性的糖尿病［18］。

我们发现各组之间甲功指标无明显差异，但随着糖代谢紊乱的加重，TT4 有逐步增高的趋势，有学者表明［19］，甲亢患者糖耐量异常的发生与血清T4 水平高有关，而与T3 水平无关，具体机制可能是由于T3 和T4 对糖代谢有着不同的作用途径。

综上所述，本研究发现初发GD 患者常合并不同程度的糖代谢紊乱，可以表现为空腹血糖受损、糖耐量异常甚至糖尿病，并且年龄越大发生率越高，其糖调节异常的机制目前认为很可能与高甲状腺功能状态导致的胰岛素抵抗［20］、胰岛细胞数量减少与功能受损相关。对初发GD 患者进行血糖与胰岛功能的监测，可以及时发现病情并积极采取措施，这对临床上筛查高风险的患者并预防糖尿病及其并发症的发生具有重要意义。