睾酮与高脂血症、能量代谢失调及肥胖的研究进展

陶 俊综述 李 艳审校

高脂血症、能量代谢失衡和肥胖均是当今社会常见的慢性疾病，三者往往相继出现，并且与高血压、冠心病、中风和其它代谢紊乱密切相关[1]。饮食、遗传等多种因素都可影响其发生与进展,睾酮也被发现与其患病有关。多项流行病学研究表明，睾酮水平与肥胖程度呈显著负相关，并且二者的相关性独立于代谢综合征的影响[2]。一项针对2 906名前列腺癌的阿根廷男性(45—70 岁)的回顾性研究发现总睾酮水平与体重指数、腰围、空腹血糖和甘油三酯(TG)呈负相关，与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)呈正相关[3]。睾酮是在性腺和肾上腺中合成的类固醇激素，是雄激素受体的激动剂。雄激素受体是一种核受体，在与其配体结合后，雄激素受体被释放、同二聚化、磷酸化并转移到细胞核中，与靶 DNA结合，从而招募一系列转录激活因子或阻遏物，影响目标基因的表达[4]。睾酮可以调节身体成分、红细胞生成和骨质疏松症，此外还能参与脂肪酸代谢、血糖调控及能量稳态的调节。睾酮缺乏可表现为肌肉质量和力量的减少、血糖和血脂代谢异常、内脏脂肪质量的增加、骨质疏松症的发生、嗜睡、精力不足和情绪变化等[5]。

本综述主要讨论睾酮及雄激素信号对高脂血症、能量代谢失调及肥胖的影响。

1 睾酮与高脂血症

1.1 流行病学证据

高脂血症是指血清高水平的TG、总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及低水平的HDL-C。在美国，成年男性的低HDL-C患病率是女性的3倍。中青年男性和女性的TC水平相似[6]。然而，对于60岁及以上的成年人，女性中高TC的患病率比男性高2.5 倍。几项国内外针对不同人群的横断面研究都表明，男性总睾酮水平与TC、TG和LDL-C呈负相关，与HDL-C呈正相关[7,8]。在性腺功能减退的男性患者进行睾酮替代治疗后发现，血清TC及LDL-C水平显著降低[9]。同时，与冠心病患病独立相关的脂蛋白a[Lp(a)]也被发现在睾酮替代治疗后水平显著下降[10]。这些研究结果提示，男性低睾酮水平与血脂代谢异常有关。

1.2 分子机制

1.2.1 睾酮对胆固醇代谢的影响：睾酮对胆固醇代谢影响的分子机制尚不清楚。有研究表明，睾酮对胆固醇代谢的调节可能与清道夫受体B1(SR-B1)和肝脂肪酶的变化有关，睾酮可上调肝细胞中SR-B1和肝脂肪酶的表达，肝脂肪酶水解HDL-C表面的磷脂，促进SR-B1选择性摄取HDL-C，从而促进胆固醇的逆向转运，以发挥抗动脉粥样硬化的作用[11]。此外，一项针对睾酮缺乏与猪胆固醇代谢改变的研究发现，睾酮缺乏会引起猪的肝脏中低密度脂蛋白受体(LDLR)mRNA表达水平的降低。而LDLR是人和动物血清LDL-C水平的重要调节剂，LDLR表达水平的降低会导致血清LDL-C水平的增高。同时，在睾酮缺乏组猪的肝脏中还观察到了PCSK9 表达水平的增加。而PCSK9 可以通过增强肝脏 LDLR 的降解来调节胆固醇代谢，从而导致血清LDL-C浓度的增加[12]。

1.2.2 睾酮对TG代谢的影响：肝脏中的TG被包装成极低密度脂蛋白(VLDL)并进入循环系统中。过量产生富含TG的VLDL(VLDL-TG)会导致高TG血症。许多基因参与VLDL-TG的组装和分泌，如微粒体TG转移蛋白(MTP)和载脂蛋白AV(ApoA-V)，二者表达水平的增加可以促进TG的转运，从而降低人和动物血清TG的水平[13]。研究发现，睾酮可以调节大鼠和小鼠肝脏中MTP表达，睾酮缺乏会导致MTP表达水平的降低[14]。最近的研究表明，肥胖受试者的ApoA-V表达降低。此外，用胰岛素治疗HepG2 细胞会降低ApoA-V的表达[15]。睾酮缺乏与肥胖和胰岛素抵抗有关。因此，睾酮缺乏可能通过改变参与脂蛋白组装和分泌基因的表达来影响血清TG水平。

2 睾酮对能量代谢的影响

2.1 流行病学证据

睾酮可以通过调节糖、蛋白质和脂肪的代谢，影响能量代谢稳态，从而影响糖尿病、肥胖及代谢综合征等多种代谢性疾病的发生与进展。在对28项横断面和前瞻性研究的荟萃分析中，Ding等[16]发现糖尿病男性的总睾酮水平始终低于非糖尿病对照组，而较高的睾酮水平与较低的糖尿病发病风险相关。此外，对睾酮替代疗法的代谢影响的相同荟萃分析发现，睾酮疗法与男性空腹血糖、糖化血红蛋白、脂肪量和TG的显著降低有关[17]。Corona等[18]发现睾酮替代疗法能够改善代谢综合征患者和2型糖尿病患者的中心性肥胖和糖代谢紊乱。

2.2 分子机制

2.2.1 睾酮对糖代谢的影响：胰岛素是维持糖代谢平衡的重要调节因子，而睾酮缺乏与胰岛素抵抗的发生有关。睾酮主要通过与雄激素受体结合而发挥作用，一项针对胰腺β细胞雄激素受体缺失的雄性小鼠的研究发现，雄激素信号通过放大胰高血糖素样肽-1的肠促胰素效应来增强β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌[19]。而睾酮缺乏引起的胰岛素抵抗会导致肌肉葡萄糖摄取减少和肝糖原合成减少，进而导致糖代谢紊乱。

2.2.2 睾酮对蛋白质代谢的影响：蛋白质水解产生的氨基酸主要用于合成为新的蛋白质，大约每160天就取代全身蛋白质[20]。大约20%的氨基酸在氧化过程中丢失，这是蛋白质的不可逆损失，是分解代谢的标志。睾酮可以降低蛋白质氧化速率，促进氨基酸的再利用，从而促进肌肉蛋白质的增加，进而促进肌肉质量的增加[21]。有研究发现，男性血清睾酮水平与肌肉质量之间存在一定的相关性[22]。睾酮缺乏会导致中老年男性体内肌肉质量的减少[23]。去脂体重是静息能量消耗最重要的决定因素，肌肉质量的多少与去脂体重相关，睾酮缺乏导致肌肉质量的减少与静息能量消耗减少有关[24]。

2.2.3 睾酮对脂肪代谢的影响：瘦素是影响脂肪代谢的重要调节因子，睾酮可以通过与雄激素受体的结合，进而影响瘦素对脂质代谢的调节。雄激素受体在各种下丘脑细胞核中高度表达，这些细胞核也表达长型瘦素受体。在雄激素受体缺陷的雄性小鼠中，瘦素不能促进弓状核神经元中的转录激活因3(STAT3)的核定位，从而导致食物摄入的增加，在出现肥胖时，食物摄入也不会被抑制[25]。一项关于雄性全身雄激素受体缺陷小鼠的研究发现，在不增加能量摄入的情况下，这种小鼠会发展为肥胖，与运动活动减少，能量消耗降低有关。同时，这些小鼠还表现出棕色脂肪组织产热减少，从而导致能量消耗减少[26]。

3 睾酮与肥胖

3.1 睾酮与肥胖的双向关系

睾酮缺乏对男性内脏肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征发展的影响是公认的。越来越多的证据表明，睾酮与肥胖之间呈负相关，但二者之间的因果关系尚有争议。睾酮缺乏患者，包括老年男性的性腺功能减退、Klinefelter 综合征中的遗传性睾酮缺乏，以及前列腺癌治疗期间的雄激素缺乏，都能观察到内脏脂肪组织数量的增加，这提示了睾酮缺乏是肥胖的原因[27,28]。然而，荟萃分析的证据表明，节食、运动或减肥手术导致体重减轻可以显著提高男性的睾酮水平，这表明在这种关系中，低睾酮可能只是肥胖的结果[29]。目前，最常见的观点是低睾酮和肥胖之间的关系是双向的。

3.2 肥胖对血清睾酮水平的影响

脂肪细胞高表达芳香酶，它可以促进睾酮转化为雌二醇，从而降低循环睾酮水平。同时，雌激素可作用于下丘脑-垂体轴，从而抑制促性腺激素释放激素(GnRH)和随后的促黄体生成素(LH)的释放，并最终导致睾酮释放的减少[30]。因此，肥胖会直接影响睾酮水平。除了雌激素抑制下丘脑-垂体轴外，脂肪细胞分泌的炎性因子如肿瘤坏死因子α和白细胞介素6也具有类似的抑制作用，它们可抑制下丘脑 GnRH 的分泌。相反，瘦素是一种脂肪源性激素，它可调节体重和食物摄入，也会刺激下丘脑中的GnRH 神经元以诱导 LH 的释放，进而调节睾酮的分泌。然而，在肥胖症患者中，体重的增加会导致瘦素水平大量升高，从而引起下丘脑的瘦素抵抗，导致对睾酮产生的反馈刺激的减弱[31]。

3.3 睾酮对脂肪组织的影响

3.3.1 睾酮对脂质摄取的调节：脂蛋白脂肪酶(LPL)是一种参与脂质摄取的重要酶，其异常活性与肥胖的发病机制有关。LPL 驻留在脂肪细胞的细胞外表面，将循环中富含TG的脂蛋白水解为脂肪酸，脂肪酸被吸收到脂肪细胞中，然后酯化回 TG 进行储存[32]。腹部脂肪组织 LPL 活性与肥胖男性的血浆生物可利用睾酮水平呈显著负相关。治疗剂量的睾酮可以使中年男性腹部脂肪组织的LPL活性在6周内显著降低[33]。一项长期治疗的研究表明，在性腺功能减退的男性中进行9个月的睾酮替代治疗会降低皮下腹部脂肪组织中LPL的活性和TG的摄取[34]。

3.3.2 睾酮对脂质分解的调节：多项体内外研究都表明，睾酮可以调节脂质的分解代谢。研究发现雄性仓鼠在阉割后基础脂肪分解减少[35]。在从正常雄性大鼠中分离到的脂肪细胞的研究表明，睾酮增强了去甲肾上腺素刺激的脂肪分解，这种机制可能与β-肾上腺素能受体数量的增加有关[36]。在雄激素受体缺陷的小鼠中发现，雄激素作用的脂肪分解能力的降低，是导致其内脏脂肪增加和迟发性肥胖的主要原因[37]。

3.3.3 睾酮对脂肪生成的调节：脂肪生成是指间充质祖细胞向成熟脂肪细胞分化的过程。睾酮通过抑制新脂肪细胞的分化和形成来影响脂肪生成过程。在培养的多能鼠干细胞中，Singh等[38]证明了睾酮刺激了肌细胞谱系细胞而不是脂肪细胞的发育，并且睾酮缺乏会促进脂肪细胞的发育。这种对分化的影响伴随着过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的表达减少，PPARγ是一种已知可调节脂肪形成二态性和脂质代谢的信号分子[39]。此外，雄激素还调节参与转录后基因调节的几种非编码 microRNA的转录，从而影响脂肪的生成。在几项研究中，都可以观察到雄激素诱导MiR-21的上调，而MiR-21的上调可以通过调节ERK-MAPK4通路促进间充质干细胞向脂肪细胞的转化[40]。

4 小结与展望

高脂血症、能量代谢失衡及肥胖都是当今社会高发的代谢性疾病，这些疾病还常伴随着更严重的心血管疾病及内分泌紊乱的发生。目前关于脂质及能量代谢异常的原因尚不完全清楚，但越来越多的证据都表明睾酮可以调节血脂代谢、能量稳态及肥胖的发生与进展。睾酮替代治疗已经被发现可以在一定程度上调节机体脂肪的分布以及预防肥胖和心血管疾病的发生。但关于睾酮替代治疗尚存在争议，因此，了解睾酮对脂质、能量的调节机制更有助于睾酮替代治疗的临床实践。

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