内脏型肥胖2型糖尿病外周动脉疾病的研究进展*

卢新妍综述 林 萱 崔 静，#审校

肥胖与2型糖尿病(T2DM)关系密切，肥胖产生的胰岛素抵抗(IR)可引发T2DM[1]，T2DM的大血管并发症如冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病包括外周动脉疾病(PAD)可引起患者肢体疼痛、感觉异常，严重时导致截肢，并增加心血管死亡风险[2]。而肥胖，特别是内脏型肥胖，可通过加剧血管组织的炎症和纤维化重塑，引起动脉粥样硬化(AS)及血管炎症，进一步加重外周血管病变[3，4]。本文综述内脏型肥胖-T2DM-PAD之间的关系及其临床治疗等的研究进展。

1 内脏型肥胖-T2DM-PAD的关系

1.1 内脏型肥胖与T2DM

近30年来，我国成人平均身体质量指数(BMI)增加约1.8g/m2，肥胖患病率增加8倍，T2DM患病率增加14倍，超重和肥胖成为T2DM预后不良的重要原因[5]。内脏脂肪组织分布在异位组织时，可能导致脂肪代谢异常，并诱导代谢性疾病。内脏型肥胖易患T2DM的风险可能与内脏脂肪细胞较皮下脂肪具有更高的代谢活性，脂肪分解更敏感，胰岛素耐受性增强，产生游离脂肪酸和摄取葡萄糖的能力更强[6]。内脏脂肪超标引起的慢性机体功能障碍、免疫与全身性低度炎症反应导致IR与代谢异常，最终进展为T2DM[7]。T2DM肥胖患者表现出更多异位和内脏脂肪沉积[8]。此外，有研究发现家族性高脂血症通常伴随内脏型肥胖、脂肪肝和IR，而且患者的IR指数与脂肪肝和T2DM发病率独立相关，同时证实内脏脂肪面积(VFA)是发生T2DM的危险因素[9]，也是T2DM的预测因子[10]。相对于BMI、腰围、腰臀比，VFA是中国成年人早期识别T2DM和DM前期高危患者的有效预测指标[11]。还有研究[12]发现代谢正常肥胖者进展到肥胖症的速度与较高VFA独立相关。

1.2 T2DM与PAD

全球PAD患者超过2亿，50%以上的患者无症状，3-4%患者截肢[13]。T2DM患者发生PAD风险增加，除了跛行、缺血性溃疡、坏疽和截肢风险外，也是全身性AS的标志以及心血管缺血事件的强预测因素[14]。研究[15]显示PAD无T2DM与合并T2DM患者存活率从78.8%降至68.9%，PAD已成为T2DM截肢风险的标志和独立危险因素[16]。

T2DM-PAD的发病机制可能为：(1)T2DM高血糖损害了一氧化氮(NO)介导的血管扩张，促使晚期糖基化终产物(AGEs)形成，AGEs与血管内皮AGE受体(RAGEs)结合诱导活性氧(ROS) 产生，继而通过内皮衍生的NO和未偶联的内皮NO合酶失活导致血管内皮功能障碍[17]；(2)T2DM与慢性炎症有关，AGEs刺激可上调促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1a、白细胞介素-6、细胞间黏附分子-1、血管-细胞间年附分子-1和E-选择素等的表达，导致血管损伤[18]；(3)T2DM高糖血症通过过度产生高活性分子和活性氮诱导氧化应激，使患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和 ROS水平增加，脂质过氧化和LDL-C的氧化修饰增强，AS斑块不稳定，造成血管损伤[19]；(4)T2DM患者凝血机制的病理激活、血小板功能障碍、促血栓形成因子:纤溶酶原激活剂抑制剂-1、血管性血友病因子和纤维蛋白原表达上调，炎症因子和凝血因子水平升高引起的促凝血作用可加速病变进展[7]。

1.3 内脏型肥胖合并T2DM与PAD

内脏脂肪组织既是储存多余能量的主要部位，也是影响机体代谢的重要内分泌器官。内脏脂肪细胞能够合成和释放大量激素、细胞因子、生长因子以及血管活性因子，影响多种疾病的病理生理过程。内脏脂肪细胞分泌的炎症因子及血管炎症，是T2DM-PAD患者AS的促进因素[20]。研究[18]发现内脏白色脂肪组织可引起促炎脂肪因子增多、氧化应激增强、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、脂肪细胞凋亡和自噬失调、免疫调节功能障碍以及肠道微生物紊乱。T2DM合并腹型肥胖时，肿瘤坏死因子-α、白介素-6、-20、-1β和抵抗素等的促炎作用会加剧各种导致心血管疾病的脂肪因子的表达上调，而包括脂联素等少数有抗炎特性和对心血管相关疾病有保护功能的脂肪因子表达下调[18]。白介素-20是一种促AS细胞因子，可诱导血管内皮生长因子和白介素-8的产生，刺激血管生成活性而使AS进展；白介素-20水平还与VFA呈负相关[21]，VFA与心踝血管指数(CAVI)升高有关，DM前期和T2DM患者的CAVI高于正常人群，VFA作为AS患者血脂异常的独立预测指标[22]，也是T2DM患者早期AS的危险因素[23]。有研究[24]证实降低VFA可防治血管病变。此外，还有研究[25]表明同型半胱氨酸(Hcy)水平升高能加速VFA对AS的影响。

2 内脏型肥胖T2DM患者PAD治疗

2.1 改进生活方式

2.1.1 管理不良生活习惯：管理生活因素是降低血管并发症风险的关键，常见风险因素包括吸烟、饮酒、久坐不动及高钠、高脂饮食，过量食用加工肉类和高糖饮料等，这些因素可增加T2DM风险与PAD发病率；通过戒烟、限酒、控制体重和减少内脏脂肪堆积、均衡饮食，尤其戒烟能有效改善患者预后[26，27]。

2.1.2 加强锻炼：研究发现体育锻炼有助于降低慢性代谢疾病风险，预防和治疗AS危险因素，包括IR和葡萄糖耐受不良、血脂异常、腹型肥胖、氧化应激和高同型半胱氨酸血症(HHcy)；抗阻训练通过有效减少T2DM患者内脏脂肪面积，降低炎症标志物水平，同时增加胰岛素敏感性，有利于T2DM预防和管理[28]。2016美国心脏协会/美国心脏病学会 (AHA/ACC) PAD患者管理指南[29]将运动疗法作为T2DM外周血管病变的一线治疗。

2.2 改善肠道菌群失调

肠道菌群能保证机体正常生理功能，菌群失调会引发促炎机制、代谢毒性和IR，导致多种病理改变如T2DM、PAD、肝脂肪变性等[30]，通过使用益生菌、抗生素和粪便移植来调节肠道微生物群，有益于改善葡萄糖代谢和IR，延缓T2DM并发症的发生发展。

2.3 药物治疗

2.3.1 降糖：在合并PAD的队列研究中，糖化血红蛋白、年龄及C反应蛋白均为心血管危险因素以及影响T2DM病程的独立相关因素，患有PAD和T2DM的老年患者可获益于严格的血糖控制[31]。有研究者建议将钠葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂或胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂作为AS疾病(包括PAD)的T2DM患者血糖管理的推荐用药。其中，SGLT- 2抑制剂可通过减少VFA降低血糖水平，减少心血管事件的发生[32]，因为VFA与脂肪分解增加可致更多甘油运输到肝脏引起糖异生增强，造成慢性高血糖，使用恩格列净可以缩小VFA减少糖异生；GLP-1受体激动剂或二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4抑制剂)对肠促胰素能改善肥胖以及T2DM患者内脏脂肪沉积与分布的刺激可能降低内脏白色脂肪细胞的致胖表型，改善T2DM 患者内脏脂肪沉积与分布，从而保护心血管[33]。

2.3.2 降脂：AHA/ACC指南[29]推荐的T2DM-PAD一线降脂疗法能维持斑块稳定、延缓AS进展和抗炎，最大程度降低T2DM-PAD患者的心血管风险，改善预后及生活质量，降低死亡率。有文献报道，与未接受他汀类药物的T2DM-PAD患者相比，阿托伐他汀能将患者远期预后不良(血运重建手术与截肢)风险降低18%[34]。

2.3.3 降压：按照AHA/ACC指南[29]PAD患者使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂降压治疗，可降低心血管风险。ACEI能直接抑制AS过程并改善血管内皮功能，如采用雷米普利可显著降低T2DM患者外周血管病变风险[35]。

2.3.4 抗凝、抗血栓：按照AHA/ACC指南[29]指出，对有症状PAD患者给予低剂量利伐沙班抗凝治疗，可降低心血管事件和截肢风险(但需警惕出血)。间歇性跛行、静息缺血性疼痛、缺血性溃疡或下肢血运重建史PAD患者单独使用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治疗，可以降低有症状PAD患者的心血管风险[36]。荟萃分析发现，使用抗血小板治疗的PAD患者比不使用抗血小板治疗患者的严重血管事件减少23%[37]。

2.4 血管内血运重建和减重手术

对于T2DM外周血管病变患者，在药物与运动治疗后没有改善的情况下，可进行手术血运重建[37]。欧洲血管外科学会 (ESVS) 指南[38]建议将血管内治疗作为腘下狭窄病变和短闭塞的首选，而自体静脉移植旁路可用于长闭塞。此外，新兴减肥手术能有效减少VFA是目前治疗肥胖症最成功的方法之一，还能提高患者免疫力，使T2DM患者预后得到持续改善，降低高危人群的死亡率[39]。

2.5 细胞疗法

最近一项关于PAD治疗的荟萃分析[40]表明，对于不适合血运重建的严重外周血管疾病患者，可使用外周血来源或骨髓来源的单核细胞、间充质干细胞或具有血管生成特性的骨髓细胞进行注射治疗，注射的细胞可以通过增加局部血管生成，或通过转导保护组织结构的细胞保护信号来发挥有益作用，从而减少患者疼痛，降低患者截肢率，有效改善患者预后。有研究[41]提示干细胞疗法可能是改善T2DM患者胰岛β细胞再生和外周血管缺血的有效手段。

2.6 基因治疗

研究[42]表明，编码基因11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1) 可能是脂肪肝和内脏性肥胖发病机制中的关键酶，也是治疗内脏型肥胖的重要靶点，其可能将可的松转化为外周组织中的皮质醇，减少内脏脂肪和肝脏脂肪；miRNA参与血管生成、炎症和内皮功能等与PAD发病机制相关的关键过程，PAD患者血清miR-130a、miR-27b和miR-210表达明显增加，未来可能成为诊断T2DM及其相关并发症，包括PAD早期诊断的新型标志物，也可能为临床治疗和预后评估提供新的思路。

3 小 结

目前，全球面临着肥胖与T2DM及其相关并发症的严峻挑战。大量研究表明内脏型肥胖可引起多种代谢异常，是T2DM外周血管病变的独立危险因素。严格控制危险因素，尽早进行生活方式及药物干预，减少异位脂肪堆积和VFA，同时积极寻找新的标志物，预防和治疗内脏型肥胖T2DM外周血管病变的发生、发展，对提高患者生活质量、改善患者预后有重要临床意义。

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