HPV阳性头颈鳞状细胞癌的放化疗研究进展

王红娟

（重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016）

0 引言

头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC）是一组包括口咽、喉、下咽、鼻咽和口腔在内的恶性肿瘤的疾病。头颈部鳞癌的发生率约为3.9%，是目前全球第六大常见的恶性肿瘤。根据Global Cancer Statistics 2020的报告，有744994例新发病例和321009例死亡病例[1]。吸烟、饮酒、口腔卫生差以及遗传因素是头颈部肿瘤发生的重要危险因素，一些研究表明HPV感染也是影响头颈部鳞状细胞癌的因素之一[2]，尤其是在口咽鳞状细胞癌[3]。HPV（+）头颈部肿瘤肿瘤占所HNSCC的5%～20%，口咽癌占40%～90%，其发病率因地理区域、人口、环境的相对流行率而异。近年来虽然吸烟、饮酒相关HNC的发病率在下降，但HPV+HNC的病例逐渐增加[4]。和HPV阴性患者比较，HPV阳性头颈鳞癌患者的生存期明显更高。针对96名口咽或喉部晚期HNSCC患者的研究表明，与HPV阴性肿瘤患者相比，HPV阳性患者在诱导化疗后的反应率更高（82%vs55%，P=0.05），在中位随访39.1个月后，HPV阳性肿瘤患者的总生存期有所提高[5-7]。对323例已知HPV状态的口咽癌病例的临床资料研究结果显示，HPV阳性亚组和HPV阴性亚组的3年总生存率为82.4%和57.1%（P<0.05），3年无进展生存率分别为73.7%和43.4%（P<0.05）。大约19种高危HPV类型（16、18、26、31、33、35、39、45、51-53、56、58、59、66、68、70、73和82）在头部和颈部区域，HPV16和HPV18是最常见的致瘤亚型，HPV16和HPV18占全球HPV阳性HNSCC病例的大部分（85%）[8-11]。HPV阳性患者预后更好原因是其对放疗和化疗的敏感度更高，有多种机制共同促进了其增敏作用：①野生型p53基因，诱导细胞周期凋亡；②p16蛋白抑制放射后细胞的DNA损伤修复；③射线引起肿瘤细胞损伤导致肿瘤及病毒抗原释放，引发更强的免疫反应。近年来，有关HPV阳性HNSCC不同治疗方案的临床试验，本文拟对有关HPV阳性HNSCC的放化疗策略做简要概述。

HPV是一种主要侵犯皮肤和黏膜鳞状上皮的小双股环状DNA病毒，表面有72个壳微粒，并具有环状基因组，其编码早期基因包括复制、转录和转化过程所必需的E1、E2、E4、E5、E6和E7基因，以及晚期基因L1和L2来编码病毒衣壳蛋白[12]。HPVDNA整合到宿主基因组中，导致病毒癌蛋白HPVE6和E7的产生。E6蛋白能和野生型p53蛋白相结合，通过泛素依赖的蛋白裂解途径来促进53的降解，从而使细胞周期从G1期向S期发展，DNA合成增加从而增加细胞永生化；而E7蛋白则可与视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）结合，使转录因子E2FRB复合体解离，从而使游离E2F的比例增加，使Gl期向S期转换所需的基因得以转录，致细胞增长失控。p53与Rb的失活降解使得细胞无控制生长导致恶性转化[13-14]。p16是一种由CDKN2A编码的肿瘤抑制蛋白基因，通常通过抑制Rb的激活来防止受损细胞增殖[15]。由 E7癌蛋白介导的Rb降解导致p16过表达，检测p16的表达是转录活跃的高危HPV感染的高度敏感的替代标记[16]。

298例患者的回顾性分析发现，在接受放化疗的口咽鳞癌患者中，HPV阳性患者治疗有效率80.9%；HPV阴性患者治疗有效率63.4%，两者具有统计学差异（P=0.002）[17]。一些研究采用不同放化疗方案来观察患者的预后及治疗相关毒性反应。

1 降低放射治疗总剂量的策略

HPV阳性口咽癌因其具有较好的放化疗敏感性，使得其预后相对较好[18-19]。因此，目前许多研究在探讨对HPV阳性患者在同步化放疗时，降低放疗总剂量的治疗策略，并期望可以在不降低治疗效果的同时减少患者治疗相关毒性反应。

Chera等对此进行了多项临床试验，一项前瞻性、多中心、Ⅱ 期临床试验，纳入共43名患者，予以60Gy常规分割调强放疗（Intensity-Modulatedradiotherapy，IMRT），同时每周静脉注射顺铂（30mg/m2），研究终点是病理完全缓解（pCR）率。43名患者pCR率为86%。60GyIMRT和每周低剂量顺铂治疗方案的pCR率非常高，另外发现表明与标准治疗[7周疗程的70Gy放疗，同时3个周期的高剂量顺铂（100mg/m2）]相比其毒性反应降低[20]。该团队另一项前瞻性Ⅱ期临床试验，关于HPV相关口咽鳞状细胞癌患者去强化放化疗治疗后的生活质量和肿瘤控制。将44名入组患者予以60Gy（2Gy/次，每日1次）的IMRT，同时每周接受30 mg/m2剂量的顺铂治疗（累积剂量为180mg/m2）的减量CRT方案，观察到的3年病因特异性生存率为100%，OS率为95%。对于风险较高的人乳头瘤病毒相关口咽鳞状细胞癌患者，与标准疗法相比，去强化放化疗治疗可更好地保持生活质量，同时保持良好的3年肿瘤控制和生存[21]。另一项Ⅱ期临床试验纳入114名患者予以60Gy IMRT，同时每周予以1次顺铂30mg/m2静脉注射。所有患者在经过治疗后10～12周进行正电子发射断层扫描/计算机断层扫描对颈部解剖情况进行评估，观察到的2年及3年无进展生存期（PFS）分别为86%和85%，总生存期（OS）为95%。这些结果优于RTOG1016中的70Gy加顺铂组（5年PFS为78%，OS为85%）。研究表示，对于HPV阳性HNSCCs在放化疗治疗中，降低放疗总剂量，并没有降低患者的生存率，反而降低了其毒性反应，改善了患者的生存质量[22]。

2 西妥昔单抗替代顺铂的化疗方案

一项随机对照3期试验，纳入334名患者，患者被（1:1）随机分配为顺铂组159名，西妥昔单抗组162名，除了均进行放疗（70Gy，35次）外，两组分别予以静脉顺铂（放疗第1、22和43天100mg/m2）或静脉西妥昔单抗（400mg/m2负荷剂量，然后每周输注7次250mg/m2）。治疗完成后，观察24个月内的急性和晚期总体严重（3～5级）毒性事件。在24个月后，两组之间的总体严重（3～5级）毒性事件并没有显著差异[顺铂组每名患者的平均事件数为4.81%，西妥昔单抗组4.82%（P=0.98）]。总体所有级别的毒性也没有显著差异[顺铂组每名患者的平均事件数为29.15vs西妥昔单抗组30.05%，（P=0.49）]。但是，顺铂和西妥昔单抗组在2年总生存率方面存在显著差异（97.5% vs 89.4%；P=0.001）和2年复发（6.0% vs 16.1%；P=0.0017）。与标准的顺铂化疗方案相比，西妥昔单抗在降低毒性反应方面没有发现任何益处，但在肿瘤控制方面却显示出显著的损害[23-24]。另一次随机、多中心试验中，对局部晚期的p16阳性的849名口咽癌患者，西妥昔单抗组在开始放疗的前5～7天，予以静脉注射西妥昔单抗，400 mg/m2为负荷剂量，之后每周250mg/m2，7次（总计2150 mg/m2）或顺铂100 mg/m2在放疗的第1天和第22天（总计200 mg/m2）。每个患者均进行了70 Gy的IMRT（分35次，每周6次）。在中位随访4.5年后，西妥昔单抗组的OS显著下降，西妥昔单抗组的预计5年OS为77.9%，而顺铂组为84.6%（P=0.0163），西妥昔单抗组的PFS较顺铂组显著下降（五年成活率，67.3%vs78.4%），且西妥昔单抗组的局部失败率显著高于顺铂组（五年成活率，17.3%vs9.9%）。西妥昔单抗组和顺铂组的一种或多种3～4级急性毒性反应的发生率相近（77.4%vs81.7%；P=0.1586）[25-26]。以上2个临床研究结果都表明，对于HPV阳性头颈鳞癌的治疗，放疗同步联合西妥昔单抗治疗与顺铂相比，对患者毒性反应发生率无显著差别，但对患者的生存率及局部控制率降低。

近年来HPV阳性头颈鳞癌发病率正在逐渐升高，研究显示同步放化疗时采用降低放疗总剂量与标准治疗策略相比，在同样可以取得较满意的治疗效果同时，减少了患者治疗相关毒性反应，促进患者生活质量的提高。在化疗药物的选择上，顺铂仍然是其标准治疗药物。