内淋巴积水的产生机制及病因研究

杜镐，钟时勋

（重庆医科大学附属第一医院 耳鼻咽喉头颈外科，重庆 400016）

0 引言

内耳包括耳蜗、前庭和内淋巴囊（endolymphatic sac,ES）等结构。耳蜗和前庭负责检测声压、角加速度和线加速度，但ES的作用仍不确定。内淋巴积水（endolymphatic hydrops,EH）是内淋巴体积增大导致内淋巴间隙扩张的病理表现[1]。当中阶内的内淋巴体积高于正常时，会导致内淋巴积水。这种较高的内淋巴体积导致前庭膜和基底膜弯曲，从而导致立体纤毛偏离它们的正常位置，降低它们的敏感度。持续性内淋巴积水的患者可能出现立体纤毛或突触连接丧失，造成永久性听力损失。EH与发作性眩晕和波动性听力损失有关，另外许多疾病均与EH有关，包括Mondini畸形、梅尼埃病（meniere's disease,MD）、急性低频感音神经性听力下降（acute low-tone sensorineural hearing loss,ALHL）、低频型突发性耳聋（sudden sensorineural hearing loss,SSHL）。然而，EH发病机制仍然存在争议。关于EH的产生的几个假说，最早提出的是从耳蜗到内淋巴管和内淋巴囊的纵向流动流阻塞学说，还有胶体渗透压假说和Ca2+稳态失衡假说等。继发性内淋巴水肿（secondary endolymphatic hydrops,SEH）是由于多种原因导致的内淋巴吸收障碍[2]。SEH病因则包括耳科手术创伤、机械损伤、SSHL、第三窗病变和感染等[3]。本文将讨论上述病因以及关于这些过程背后的病理生理学的机制，对EH发生机制进行文献综述。这将有助于临床医生对这类患者的诊断和治疗。

1 内淋巴积水产生机制

1.1 内淋巴流动阻塞机制

最初人们通过切除内淋巴囊/管以阻塞这种从耳蜗到内淋巴管/囊的内淋巴纵向流动，在动物模型中造成EH。Lundquist[4]提出了内淋巴循环的动态流动理论，该理论认为在感觉细胞区域周围的能量代谢和离子交换可能是横向流动，而对于内淋巴的重吸收和ES对大分子代谢废物的处理可能是纵向流动。这个理论基于注入耳蜗的标记物可以在几个小时后在ES中检测 到。此外，一项研究[5]发现35S标记 的糖蛋白从前庭内淋巴逐渐减少，24h后在ES中检测到，ES阻塞后内淋巴管（endolymphatic duct,ED）中也积累了35S标记的糖蛋白，支持了纵向流动理论。然而，Salt等[6]证明，正常耳蜗中这种纵流内淋巴的流量接近于零。在正常状态下，内淋巴体积维持稳态平衡，体积基本不会发生变化。因此，耳蜗和ES之间内淋巴纵向流动受阻似乎不太可能解释动物内淋巴水肿的形成。Kimura[7]的报告表明有可能存在无法检测到的微弱纵向流动，即在内淋巴囊/管阻塞后24h才发现内淋巴积水迹象。但是纵向流动的驱动力可能有下面两种解释，一种解释是驱动力的来源是ES的吸收，但上述研究中ES被切除，所以这种解释并不成立。另一种是耳蜗和前庭的分泌物的推动，其中的具体机制仍需要进一步阐明。

1.2 胶体渗透压机制

上述的这项研究[8]除了支持了纵向流动理论，同时表明了ED有助于大分子如糖蛋白的流动。事实上，少数以糖基化为主的蛋白，由特定的上皮细胞不断分泌到内淋巴中以维持内耳结构和功能完整性，这些复杂的大分子只能被运送到ES进行消除，ES的腔液含比内耳其他结构更高浓度的蛋白质[9-10]，这些蛋白质维持一定的胶体渗透压来调节内淋巴液的量。几项研究观察到动物ES管腔中存在均质的沉淀物，均质沉淀物也能通过产生渗透梯度来增加内耳液体容量。ES和ED的阻塞可能会导致内淋巴中蛋白质含量的蓄积，导致胶体渗透压升高造成EH。但也有研究[11]在切除了ES的患耳中发现内淋巴液中的蛋白质含量较术前的正常值下降，这些复杂的机制仍需要更多研究进一步阐述。

1.3 Ca2+稳态失衡机制

ES内的液体具有高Na+和低K+的特点，长期以来Na+和Cl-转运被认为可能与内淋巴液体积调节密切相关，但由于Na+、K+和Cl-的浓度在实验诱导的EH动物中较空白对照组没有显著变化，所以内淋巴Ca2+的升高导致内淋巴渗透压升高可能是引起EH的原因。在两栖动物中，ES系统高度发达，包含大量的耳石。ES的耳石通过ED运输到外围，作为重力受体的质量负载，胚胎或新生豚鼠和小鼠的ES也含有耳石样颗粒[12]。由于耳石在整个生命中都会翻转[13]，含有CaCO3的大量耳石沉 积物不可避免地会在ES中积累。事实上，在ES的皱襞部，Ca2+浓度远高于耳蜗的其他解剖结构[14]。与这种Ca2+浓度梯度相反，耳蜗中的电化学势能高[15-16]，所以尽管Ca2+在耳蜗中的浓度很低，但耳蜗内淋巴的高电化学势能会导致Ca2+通过ED排出耳蜗，对抗Ca2+离子梯度。基于这种原因切除ES可能导致耳蜗Ca2+水平升高[17]。因为水转移通常伴随着离子浓度梯度差，这是内淋巴水肿的产生机制之一。Salt的研究显示内淋巴Ca2+水平不会在ES切除后立即升高，而是随着时间的推移缓慢而渐进地增加。至少，在水肿的早期阶段是否会出现Ca2+的轻微增加仍然不确定。因此，Salt怀疑内淋巴Ca2+的变化可能不是导致水肿产生的主要因素，但可能导致水肿后期的耳蜗功能障碍。

1.4 激素机制

事实上，不同类型的激素受体，如血清素、组胺、肾上腺素、加压素（arginine vasopressin,AVP）和雌激素受体已被证明在内耳器官中表达[18-19]。这些不同类型的激素受体存在于膜迷路的不同区域，例如血管纹、ES、感觉上皮等。醛固酮在某些情况下在EH的发展中发挥一定作用[20-21]。醛固酮诱导的血管纹中水通道蛋白3（aquaporins 3,AQP3）的上调可能在一定程度上参与了水肿的形成。然而，根据临床研究[22]，与正常受试者的血浆醛固酮相比，MD患者的血浆醛固酮没有升高。从症状上看，血浆醛固酮水平与年龄、平均听力损失、持续时间或MD主观主诉（眩晕、听力损失、耳鸣和耳闷塞感）的感知严重程度无关。最近的免疫学研究表明，加压素受体2（vasopressin receptor 2,V2R）也在许多肾外组织中表达，包括血管和肺内皮细胞、内耳上皮细胞、甲状旁腺等[23]。内耳中的AVP-V2R-AQP2轴被认为通过AQP2的表达水平以与肾脏类似的方式控制内淋巴室的水通量，并维持内淋巴的水稳态[24-25]。由于AQP水通道的主要驱动力是渗透压差，并且内淋巴的渗透压明显高于外淋巴[26]；这说明水可能被ES吸收。此外，由于具有吸收功能的ES阻塞，AVP引起的水肿程度变得更加明显。有实验在单次皮下注射AVP后1h内观察到EH出现，但AVP诱导地EH的机制尚未得到充分证明。最近的一项研究表明，儿茶酚胺对β1和β2肾上腺素能受体的反应受损可在存在内淋巴积水的情况下破坏内耳的离子平衡，从而导致听力丧失和眩晕[27]。

1.5 免疫机制

自身免疫性疾病也可能导致EH。几条证据强烈表明自身免疫与MD之间存在密切关系。在MD患者中，系统性自身免疫性疾病的患病率是普通人群的3～8倍。此外，在MD患者的血清中检测到多种自身抗体，如抗热休克蛋白70、抗68kD内耳蛋白抗体等。在MD患者也中发现了免疫相关的基因突变，但基因的作用和位置尚未明确。最近的一项研究[28]通过调查人类ES管腔液的含量和患者血清之间的免疫反应，证实自身免疫相关炎症反应可能为MD病理机制之一。相关研究者[29]对变态反应引起的EH进行了深入研究，他们将一种体外抗原间接攻击豚鼠内耳，成功地产生了EH。在用抗原攻击后1h就已经观察到显著的听力阈值变化，24h后在组织学上观察到了EH的发展。还有研究在组胺输注后1h观察到EH。由于组胺的3种受体均在ES中表达，ES可能是产生水肿的部位。同时由于变态反应或血液中组胺的急性释放与血浆加压素水平升高有关，因此除了组胺之外，AVP水平可能是EH发展的一个致病因素[30]。

2 继发性EH病因

2.1 耳科手术创伤

2.1.1 人工耳蜗植入术

人工耳蜗植入（cochlearimplant,CI）后几周到几个月，一些患者可能会出现听力下降，而内耳损伤和毛细胞凋亡无法解释这一点。在两项研究[31-32]中，使用传统CI电极阵列的人工耳蜗植入后继发性内淋巴积水的发生率为42%～59%。然而，这两个研究人群都相当小，分别只包括12名和17名患者。针对CI植入后引起SEH，有学者提出以下机制：电极穿透基底膜内淋巴系统阻塞引起中阶或前庭损伤，最终导致中阶纤维化，减少内淋巴从耳蜗流出；其他的机制包括术后出现毛细血管后小静脉通透性增加，ICAM-1高表达导致白细胞渗出，局部炎症反应直接造成耳蜗损伤[33-34]。

2.1.2 镫骨切除术

一项回顾性研究评估了镫骨切除术后SEH的发生率，作者使用低频感音神经性听力损失作为SEH的标志[35]，还回顾了这些患者颞骨标本。但SEH是由耳硬化症引起还是由手术切除或其他因素引起的尚不确定。而且，低频感音神经性听力损失并不等同SEH。然而，与研究的对照组相比，该研究发现了SEH的解剖学证据。有研究在手术干预前对耳硬化症患者与对照组进行了对比，MRI结果显示有耳硬化病史的患者耳蜗和前庭内淋巴积水程度不同，其中有几位患者有特征性的SEH症状[36]。

2.1.3 内淋巴囊切除术

内淋巴囊切除术也是广泛被研究的SEH病因之一。有几项豚鼠模型的研究观察了外科切除对SEH发生率的影响[37]。这些研究表明，手术后几天内会出现轻度积水。积水最初涉及球囊、内淋巴窦、前庭膜和椭圆囊的膜。随着时间的推移，在术后3～4个月，前庭膜会膨胀至前庭阶部。内淋巴囊术后积水的产生机制前文已有相关阐述。

2.2 机械性创伤

长期以来，人们一直在研究声学损伤对SEH发病率的影响。人们已经注意到半规管损伤会导致头晕、恶心和眼球震颤的症状。噪声致鼓膜受压过大可能是SEH的病因之一，其常会导致应激耳蜗损伤而不是特定的膜迷路损伤[38]。因此，尚未发现噪声SEH的直接原因[39]。由于轻度颅脑损伤后出现眩晕很常见，机械创伤作为SEH的一个潜在原因，有报道显示由脑外伤引起的ESH引起的耳鸣通过积水的治疗得到缓解。颅内压变化可能与内耳流体动力学调节的改变有关，影响脑脊液压力的各种因素，例如创伤、肿瘤压迫等可能会导致SEH[40]。

2.3 第三窗病变

近期第三窗病变，包括大前庭导水管和前半规管裂综合征，它们对淋巴管周围压力的影响引起了人们的关注。Sone等[41]的研究揭示半规管裂导致不同程度的内淋巴积水。然而，另一项病例报道显示半规管裂的患者没有出现SEH。大前庭导水管综合征患者的症状严重程度与EH的严重程度并不相关，但与半规管裂的患者（33例）相比，这些患者的EH总体上更为严重。这项研究的结果支持第三窗综合征可能是SEH的潜在病因。然而，这一结论尚存在争议，亟须进一步的研究证实[42]。

2.4 突发性耳聋

既往研究显示突发性耳聋的患者也可能进一步发展，出现SEH。在一项研究中[43]，对有突发性耳聋病史的患者进行了随访，这些患者通常在发病约8年后出现眩晕。与耳聋不伴SEH的患者相比，耳聋伴SEH的患者冷热试验阳性率更高，但其他前庭测试结果，如cVEMP和oVEMP，则无差异。Yamasoba等[44]发现部分低频感音神经性听力下降的患者SP/AP振幅比增加，甘油试验阳性。Filipo等[45]通过对117名突聋患者进行耳蜗电图检查，得出突聋患者同时伴有膜迷路积水的比率高达76%。Nozawa等[46]也表达了类似观点。Nageris等[47]在对膜迷路积水患者颞骨的解剖中发现，在耳蜗顶转基底膜向鼓阶不同程度机械扭曲能鼓阶骨壁与基底膜产生粘连，从而引起了低频下降为主的感音神经性聋。Shimono等[48]对25名单耳急性低频聋患者进行内耳钆造影，其中超过90%的患者检测到了耳蜗及前庭积水，证实了低频型突发聋患者内淋巴积水这一病因性病理学改变，EH既可能是SSHL的病因，也可能是SSHL导致SEH，它们间复杂的关联需要更多研究阐明。

2.5 感染性疾病

中耳炎和迷路炎也能引起SEH。一项人类颞骨标本研究中，继发于浆液性迷路炎和中耳炎的内淋巴积水阳性率较对照组显著增高[49]。Nageris等发现了迷路炎引起的继发性膜迷路积水的患者中有57%发生了耳蜗顶转基底膜向鼓阶的明显移位，在上述内容中已经提到这种改变会引起低频听力下降。另一项人类颞骨研究[50]中，迷路出血及耳梅毒也被认为与内淋巴积水有关。

3 小结

目前EH的发生发展机制目前还未完全阐明，内耳离子稳态失衡、炎症反应、内耳液体容量调节和内耳自身免疫等可能与其密切相关，需进一步的基础与临床研究以提供更为有力的证据。在临床实践中，更多地了解EH的发生与病理生理机制对于EH的预防、治疗和护理是至关重要的。