长期空气污染物暴露与4～7岁儿童行为问题的关联研究*

戚海琴， 彭安娜， 梅 红， 张 亚， 王蜜源， 常锐霞， 许 珂，李楚楠， 拍孜也提·吐尔逊， 董文丽， 杨少萍， 张建端△

1华中科技大学同济医学院公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系，武汉 430030 2华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院，武汉 430014

儿童心理和行为问题(psychological and behavioral problem，PBP)是指儿童在成长过程中心理行为问题持续时间和严重程度均超出相应年龄允许的正常范围[1]。据报道，全球儿童PBP检出率约为8%～20%[2-3]，低、中收入国家检出率可能更高。研究已证实，儿童早期PBP如不加以重视，可能会产生更为严重的后果，如迁延至成年期，诱发严重的情绪和精神障碍等[4-6]。引起儿童PBP的危险因素众多，包括早期不良生活经历、空气污染、躯体疾病等因素[7-9]。随着全球空气污染问题的加剧，空气污染物与儿童PBP的关系逐渐受到关注。然而，仅有极少研究对该问题进行了探讨，且流行病学证据结果并不一致。一项纵向研究显示，学龄前期暴露于较高浓度氮氧化物环境的儿童，发生PBP的风险高于成长于清洁环境中的儿童[10]；Midouhas等[11]则发现室外NO2和SO2暴露与3岁儿童的行为问题无关。中国的同类研究更为少见，曾有上海市的一项病例对照研究认为PM10暴露水平与3岁儿童患孤独症谱系障碍风险增加有关[12]。为此，本研究结合武汉市19所公立幼儿园的行为问题测量数据和武汉市环保局供开放获取的空气污染数据，探讨长期空气污染物暴露与儿童行为问题的关联，同时观察这种关联是否有性别差异，从而为丰富该领域研究和儿童PBP的预防增加新的流行病学证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究对象来自武汉市19所公立幼儿园在2017、2018和2019年接受离园前行为评估，并能够在武汉市妇幼信息系统中追溯到家庭及其出生信息的2632名大班儿童。该评估由武汉市妇幼保健院于每年3月到6月例行开展，所有毕业离园的大班儿童均需完成，问卷回收率为100%。其中，排除儿童行为量表(children behavior checklist，CBCL)填写不完整，造成任意一个因子维度缺失的儿童(n=202)，以及居住地址未知或模糊的儿童(n=127)，最终共有2303名4～7岁儿童纳入分析。本研究获得了华中科技大学同济医学院伦理委员会批准。

1.2 指标测量

1.2.1 空气污染物暴露指标测量 采集CBCL测量前365 d武汉市22个空气监测点中6种污染物(SO2、NO2、CO、O3、PM2.5和PM10)小时浓度数据。结合每位儿童居家、在园的时间权重(以日为计)以及两地坐标，应用普通克里金插值法估计每个个体测量前1年的年均暴露水平[13]。

1.2.2 结局指标测量 采用4～16岁儿童行为量表(CBCL)(家长版)的第3部分来评估儿童PBP[14]，该量表共涉及113个条目、13个因子(社会退缩、抑郁、不成熟、躯体诉述、性问题、分裂样、攻击行为、违纪行为、肥胖、多动/不注意、犯罪行为、强迫和残忍)以及2个维度(内化性维度和外化性维度)。计算量表内、外化维度和总行为问题粗分，并根据公式(1-1)将粗分转换为T分[15]。

1.2.3 协变量 根据以往的研究工作基础以及本研究人群特点对协变量进行筛选[16]，协变量主要包括儿童信息如年龄、性别、出生体重、身长；母亲信息如年龄、教育水平、孕周、孕次以及分娩史。以上变量信息均从武汉市妇幼信息系统获得。见表1。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 研究对象的基本情况描述

本研究最终共纳入2303名儿童，年龄范围4～7岁，平均年龄(5.9±0.4)岁；其中男童1197名，女童1106名，经组间比较发现，男童的NO2长期暴露浓度要低于女童，但O3和PM2.5暴露浓度高于女童；结局变量性别间比较显示，男童的外化维度T分高于女童。男女儿童一般人口学、空气污染物暴露特征以及结局变量之间的比较见表1。

表1 基于性别的基本特征比较Table 1 A gender-based comparison of basic characteristics

2.2 长期空气污染物暴露与儿童行为问题得分的关联性

2.2.1 线性关联结果 单污染物模型结果提示，在所有符合线性关联的结果中，SO2仅与内化维度T分有关(P<0.05)，与其它2种T分无统计学关联；CO、PM2.5和PM10与外化维度T分以及总问题T分均呈显著的正向关联(均P<0.05)，详见图1。

黑色加粗表示P<0.05；调整了儿童年龄、性别、母亲年龄、母亲教育水平、出生体重、出生身长、是否早产、分娩方式、孕次以及分娩史图1 单污染物暴露与儿童行为问题得分关联的混合线性模型Fig.1 Mixed linear model of the association between single pollutant exposure and behavioral problem scores in children

通过亚组分析发现，男童长期暴露于SO2，内化维度T分增幅要高于女童(P交互<0.05)；而男童长期暴露于NO2，对外化维度T分增幅的影响也高于女童(P交互<0.05)。此外，男童CO年暴露每增加1 mg/m3，总问题T分增加了1.93；PM2.5和PM10年暴露增加1μg/m3，总问题T分分别增加了0.79和0.57分，且表现为男童高于女童(P交互<0.001)。女童中CO(或PM2.5)分别与外化维度T分呈显著的正向关联(均P<0.05)，与总问题T分无显著关联。详见表2。

表2 基于性别的空气污染物暴露与儿童行为问题得分的关联性亚组分析和交互分析Table 2 Subgroup and interaction analysis of the gender-specific association between air pollutants and behavioral problem scores in children

在单污染物模型结果(图1)有意义(P<0.05)的基础上，分别引入其余5种污染物构建双污染物模型，结果表明，SO2除调整O3外，均与内化维度T分有统计学意义的关联(均P<0.05)；PM2.5在调整其余5种污染物后与总问题T分均无显著关联(均P>0.05)。表3仅显示双污染物模型有统计学意义的结果。

表3 双污染物暴露与儿童行为问题得分关联的混合线性模型Table 3 Mixed linear model of the association between double pollutant exposure and behavioral problem scores in children

2.2.2 非线性关联结果 经检验发现NO2、CO、PM2.5以及PM10分别与内化维度T分呈非线性关联(Pnonlinear<0.05)，其余均呈线性关联(Pnonlinear>0.05)。由图2可见，NO2呈现先上升后下降的趋势，截点位于57.5～62.5 μg/m3范围内，CO、PM2.5以及PM10则表现为先下降后上升，且按性别分层后，男童和女童中各污染物暴露与内化维度T分的关联变化趋势与全人群一致。

调整了儿童年龄、性别、母亲年龄、母亲教育水平、出生体重、出生身长、是否早产、分娩方式、孕次以及分娩史图2 空气污染物与儿童内化维度T分的非线性关联Fig.2 Nonlinear association between air pollutants and internalizing T-score in children

2.2.3 敏感性分析 通过敏感性分析可知，当内、外化维度以及总问题T分取值65或70时，SO2仅与内化行为有关(P<0.05)；CO和PM2.5与外化维度T分以及总问题T分均呈显著的正向关联(均P<0.05)，与主体分析结果一致。见表4。

表4 空气污染物暴露与儿童行为问题关联的二元Logistic回归模型Table 4 Binomial logistic regression model of the association between air pollutants exposure and behavioral problem in children

3 讨论

本研究重点探讨了空气污染物长期暴露与4～7岁儿童PBP的关联。研究发现，NO2、CO、PM2.5和PM10与内化维度T分呈非线性关联，其余均呈线性关联。其中CO、PM2.5和PM10外化维度T分以及总问题T分均呈显著的正向关联，长期暴露于CO、PM2.5和PM10环境中的儿童，发生PBP的可能性更高。SO2与内化维度T分呈正向关联。性别分层分析以及交互作用分析显示，空气污染物暴露与男童内化维度T分以及总问题T分的关联性与全人群结论基本一致，且相较于女童而言，男童发生行为问题潜在风险受空气污染的影响更大。敏感性分析结果与本研究主体分析结果一致。既往鲜有研究探讨CO与SO2长期暴露与儿童PBP的关联，本研究为该领域研究提供了新的流行病学证据。

本研究结果提示，长期接触PM2.5与儿童行为问题潜在风险增加有关，与既往同类研究结果基本一致。例如，Chen等[12]报告2～3岁的幼儿暴露于PM2.5环境中与孤独症谱系障碍发生风险增加有关[OR=1.78(95%CI：1.14，2.76)]。Reuben等[10]则发现儿童10岁时暴露于较高浓度PM2.5与18岁时内化行为问题发生有关。一项荟萃研究表明儿童长期暴露于PM2.5环境中可能会加大PBP风险[19]。PM2.5致儿童PBP的常见解释是：PM2.5粒径小，可经由鼻腔黏膜直接进入大脑或者经呼吸道入肺、入血进而穿透血脑屏障到达大脑，释放促炎症信号，产生免疫反应诱导中枢神经系统炎症，影响儿童大脑发育，增加儿童PBP发生风险[20-21]。此外，动物实验也表明高浓度水平的PM2.5会诱导大脑皮层和海马区凋亡相关因子的高表达，致使小鼠出现焦虑、抑郁等不良情绪[22]。但值得注意的是空气污染有可能仅起载体作用而非真正导致健康效应的物质，因此有关PM2.5与PBP关联在机制方面的解释仍需要进一步验证。

本研究结果表明，长期CO污染与儿童行为问题发生潜在风险增加有关。既往有关CO长期暴露与PBP之间的联系的证据相对有限，仅在成年人群体中有零星报道，尚未在儿童群体中发现同类研究。一项荟萃分析发现长期CO暴露(≥30 d)与成年人抑郁风险增加相关[RR=1.14(95%CI：1.03，1.26)][23]。同样，Kim等[24]发现，在韩国成年群体中，CO长期(1年)暴露与抑郁风险增加有关[OR=1.25(95%CI：1.07，1.47)]。其相关机制可能涉及CO引起中枢神经系统下游的炎症、缺氧和氧化应激反应[25]。一方面，过度炎症可能加速色氨酸降解，进而影响血清素的合成[26]，而中枢神经系统中血清素和去甲肾上腺素失衡是引发情绪特别是抑郁的重要机制[27]；另一方面，CO会造成活性氧增加[28]，而氧化应激反应所介导的细胞免疫作用也是引发PBP的重要机制之一[29]。同样的，是否真实存在CO长期暴露致儿童PBP风险增加的机制需要更进一步的探索和研究。

本研究还发现，PM10与外化维度T分以及总问题T分存在统计学关联，这与Chen等[12]的研究结论基本一致，他们发现PM10暴露与3岁儿童患孤独症谱系障碍风险增加有关[OR=1.68(95%CI：1.09，2.59)]。此外，本研究结果表明SO2与内化维度T分呈正向关联。与CO类似，有关SO2与儿童PBP的研究相对缺乏，但现有的成人研究提供了二者关联的线索，如中国保险数据追踪显示，环境中SO2的短期暴露与成人焦虑的风险增加有关，其中SO2每增加10 μg/m3，焦虑入院率增加1.53%(95%CI：0.59%，2.48%)[30]。既往有研究认为早期的O3暴露与儿童内化行为有关[31]，但本研究并未发现类似结果。出现差异的原因可能是该研究的人群种族、年龄、性别分布以及所处区域不同，也可能是这种关联并不一定存在，因此有关O3与PBP的关系还有待进一步的探索和验证。

亚组分析及交互作用分析显示，在男童长期暴露于CO、PM2.5和PM10引起总问题T分增加的幅度要高于女童，即男童发生行为问题的潜在风险要高于女童。西班牙的一项出生队列研究在探讨空气污染对不同性别4～6岁儿童神经心理发育的影响时也发现男童更容易受到影响，特别是在与记忆、语言和一般认知相关的领域[32]。Allen等[33]开展的一项动物实验发现暴露于超细颗粒物环境中的雄性小鼠更容易产生冲动行为。此外，本研究还发现NO2暴露与男童的外化维度T分有关，Min等[34]的研究也支持了我们的结论，即NO2每增加1 μg/m3注意力缺陷多动障碍的风险比(HR)显著增加[HR=1.03(95%CI：1.02，1.04)]。

本研究也存在一定的局限性，首先，普通克里金插值分析仅考虑了监测点与地址之间的相对位置，而在暴露评估中未考虑室内环境污染、绿地等影响空气污染的因素，这可能导致暴露估计存在偏差；第二，缺乏季节、温度、湿度等气象因素以及其他可能存在的混杂因素相关信息，未在模型中进行调整，可能会对结果产生影响。第三，本研究只涉及武汉市学龄前幼儿园大班儿童，在结论的外推上可能会受到一定的限制。

综上所述，本研究结果表明，空气污染物长期暴露与4～7岁儿童PBP发生潜在风险升高有关，且空气污染物的长期暴露对行为问题的影响可能与性别有关，具体表现为男童发生行为问题风险受空气污染的潜在影响更大。本研究发现为空气污染与儿童行为问题的关联提供了新证据，改善空气质量的健康益处可能包括预防儿童PBP的发生。