针刺联合常规治疗儿童青少年弱视有效性的Meta分析及GRADE质量评价

陈爽，张丽霞，2，张绿园，魏宇娇，倘孟莹，陈文黎

美国眼科学会在2017年发布的新版弱视临床指南[1]（preferred practice pattern，PPP）中，将弱视定义为视觉图像处理异常导致的中枢神经系统发育障碍，表现为单眼或少见的双眼最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）低下，通常见于无眼部其他器质性病变者。弱视眼同时存在对比敏感度和调节功能异常，通常对侧眼亦存在细微病变，往往不易察觉。因此，抓住儿童视觉发育关键期，早发现、早治疗是保证疗效的关键[2-3]。国内多支持屈光矫正、遮盖疗法、光学压抑、精细训练等疗法[4]，而单纯的西医常规治疗存在遮盖性弱视、药物潜在副作用等限制[5]。近年来，针刺对弱视的疗效被逐渐证实[6]，尤其针刺联合西医常规治疗，可有效提高儿童青少年弱视治愈率，且安全性高、副作用少。目前弱视相关指南尚无具体针刺疗法干预措施[7]，近年来许多随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）已对其疗效和安全性进行了研究，但这些文献质量尚未得到系统评估。因此，本研究将对2010年—2020年相关研究进行Meta分析，并运用GRADE证据质量评价对结局指标进行评级，力求客观评价针刺干预弱视的临床疗效和安全性，以期为今后临床治疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 文献检索

通过计算机全面检索中国知网数据库（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据库（Wanfang）、Cochrane 图书馆（Cochrane Library）、PubMed、荷兰医学文献数据库（EMbase）共6 个数据库，自2010年1月1日—2020年11月30日针刺治疗儿童青少年弱视的相关RCT 研究及文献。采用主题词与自由词等相互结合的方式进行文献检索。其中弱视包括中文检索词“弱视”“单纯性弱视”“弱视眼”和英文检索词“amblyopia”“simple amblyopia”“amblyopic eye”“lazy eye”；针刺包括中文检索词“针刺”“针灸”“头针”“体针”“眼针”“腹针”“电针”“梅花针”“温针”“皮内针”和英文检索词“acupuncture”“scalp acupuncture”“body acupuncture”“eye-acupuncture” “abdominal acupuncture”“electroacupuncture”“pyonex”“warm acupuncture”“intradermal needling”。

1.2 纳入标准

（1）研究类型：RCT，无语种限制。（2）研究对象：研究中明确提及被诊断为弱视的儿童青少年患者。（3）干预措施：治疗组采用针刺联合常规治疗，或以针刺联合常规治疗为主，其它中医疗法为辅；对照组采用西医常规治疗。（4）结局指标：可直接获得或通过计算得到的总有效率、BCVA、弱视程度改善情况、立体视觉、依从性、满意度及不良反应等。

1.3 排除标准

（1）治疗组有2种或多种中医疗法结合时，不是以针刺为主的研究方案，或研究者选用非经非穴；治疗组或对照组在采用物理疗法治疗的同时配合口服药物。（2）无法获取有效结局指标的研究，重复发表、数据相似的研究（前者保留第1 篇，后者保留数据最全的1篇）。（3）研究设计不严谨，或数据有明显错误的研究。（4）动物实验、综述类、学位论文、病例报告、经验报道或会议论文。

1.4 文献筛选和资料提取

将6 大数据库检索的相关题录导入Noteexpress文献管理软件，由2 名研究人员按照以上检索策略独立、平行进行首次文献筛选，纳入标准的文献后进行交叉核对，若讨论后该结果仍存在分歧，则请具有相应评判能力的第3方进行裁决。本研究统一提取的数据内容包括：纳入研究的作者及发表年份、研究对象年龄、研究类型、样本含量、治疗组与干预组各自的干预措施、基线比较、随访时间、结局指标、改良的Jadad评分、不良反应共10个内容。

1.5 文献偏倚风险评估

采用Cochrane 偏倚风险评估工具[8]对纳入研究的RCT进行方法学质量评价。具体包括7个评估条目：随机分配方法的产生、分配方案的隐藏、对受试者和研究者采用盲法、对结局评估者施盲、结果数据的完整性、是否选择性报告结果及其它偏倚来源，对纳入的文献采用“低度风险偏倚”“偏倚风险不确定”“高度风险偏倚”判定。

1.6 文献方法学质量评估

所纳入文献的方法学质量采用改良后的Jadad评分进行[9]，该量表包括4个标准：（1）随机序列的产生；（2）随机化隐藏；（3）是否使用盲法；（4）撤出与退出。RCT质量评估总分为7分，1项纳入研究的最小和最大得分分别是1 分和7 分。将其分为高质量研究（4～7分）和低质量研究（1～3分）2种。

1.7 证据质量评级

采用国际通用的证据质量分级系统（grading of recommendations assessment developmentand evaluation，GRADE）对结局指标的证据质量进行分级，本研究纳入的均为RCT，RCT被设定为最高等级证据，有5 个因素可降低其证据质量：研究的局限性、研究结果不一致性、研究结果的间接性、结果不精确性、发表偏倚。

1.8 统计学方法

采用Cochrane 协作网的RevMan 5.3 分析软件进行数据处理。计数资料的分析方法采用比值比（odds ratio，OR），以95% 可信区间（confidence interval，CI）来表示，以P<0.05 为有统计学意义；计量资料采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）及95% 可信区间或标准均数差（standard mean difference，SMD）及95%可信区间表示。进行异质性检验时，可以采用I2与P值进行综合判断，当同质性结果较好（P＞0.1、I2＜50%），即无统计学异质性时，使用固定效应模型合并效应量进行Meta 分析，相反，使用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献检索结果

数据库检索后初步得到题录共308 条，通过NoteExpress得到去重题录88条，剩余220条。在审阅其标题和摘要后排除研究类型不符合的题录194条，在阅读全文后进一步排除12 篇文献，剩余14 篇文献用于数据提取，文献筛选流程及结果如下（图1）。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价

纳入的14 篇文献中[10-23]，有12 篇[10,13-23]为双臂试验，其余2 篇为[11-12]多臂试验，可先将其转化为标准的双臂随机对照试验再进行研究[24]；共累计病例数1,214例，排除脱落病例，最终纳入病例数为1,210例。13 篇[10-11,13-23]提到了随机，其中2 篇[11,20]按照随机数字表方法进行分组，1 篇[21]采用区组随机平行对照法，9篇[10,14-16,18-19,22-23]仅提到了随机字样，但未明确描述具体分组方法；1 篇[13]采用单双号随机分组方法；1篇[12]未提到随机字样（表1）。

表1 纳入文献的一般特征

根据改良的Jadad评分标准进行评分，有2篇文献[12-13]评分为1分，9篇文献[10,14-19,22-23]评分为3分，3篇文献[11,20-21]评分为4 分，14 项研究中1 分和3 分的共计11篇，表明整体文献质量中等偏下。纳入研究的偏倚风险评估结果如图所示（图2、图3）。

图2 针刺联合常规治疗干预弱视有效性的临床研究偏倚风险分析图

图3 针刺联合常规治疗干预弱视有效性的临床研究偏倚风险汇总图

2.3 针刺联合常规治疗治疗弱视的Meta分析结果

2.3.1 总有效率 纳入的14 项研究中，12 项[12-23]研究报告了总有效率，其中8篇文献[12-16,18,20,23]以例数为单位（767例），4篇[17,19,21-22]以眼别为单位（494只眼）。以例数为单位的8 项研究，异质性检验显示各研究间具有较好的同质性（P=0.710，I2=0%），选择固定效应模型分析，OR=2.96，95%CI（2.00，4.36），森林图结果如图所示（图4），Z=5.47，P=0.000。以眼别为单位的4 项研究，经异质性检验显示该4 项研究不存在统计学异质性（P=0.730，I2=0%），同样选择固定效应模型，OR=3.75，95%CI（2.20，6.40），森林图结果如图所示（图5），Z=4.86，P=0.000。森林图均报告菱形方块位于垂直线右侧，表明针刺联合常规治疗干预弱视的有效率优于单纯常规治疗。

图4 针刺联合常规治疗与单纯常规治疗对弱视有效率（例数）的Meta分析森林图

图5 针刺联合常规治疗与单纯常规治疗对弱视有效率（眼别）的Meta分析森林图

2.3.2 BCVA 情况 纳入的14 项研究中，3 项[10-11,23]研究报告了治疗前、后BCVA 改善情况，均以例数为单位（219 例），经异质性检验显示各研究间具有较好的同质性（P=0.300，I2=17%），故采用固定效应模型分析，MD=0.10，95%CI（0.06，0.15），森林图结果如图所示（图6），Z=4.21，P=0.000。因此，可以认为在提高BCVA 方面，针刺联合常规治疗干预弱视的疗效优于单纯常规治疗。

图6 针刺联合常规治疗与单纯常规治疗BCVA（例数）对比Meta分析森林图

2.3.3 弱视程度改善情况 纳入的14 项研究中，3 项[11,17,19]研究报告了治疗前、后弱视程度改善情况，其中2 项[17,19]研究是以眼别为单位（217 只眼），经异质性检验显示各研究间具有较好的同质性（P=0.790，I2=0%），故选择固定效应模型。OR=3.35，95%CI（1.23，9.17），森林图结果如图所示（图7），Z=2.36，P=0.020。此外，另1 项[11]研究以例数为单位（76 例），治疗前后相比，不同病情弱视患者中治疗组仅3 例轻度弱视患者无明显改善，对比对照组的11 例无明显改善的轻、重度弱视患者，差异具有统计学意义（P＜0.05）。因此，认为针刺联合常规治疗在改善弱视程度方面优于单纯常规治疗。

图7 针刺联合常规治疗与单纯常规治疗弱视程度（眼别）对比Meta分析森林图

2.3.4 立体视觉 纳入的14 项研究中，3 项[10-11,18]报告了儿童青少年弱视患者立体视觉的改善情况。1项研究[10]报告治疗3 个月后，与对照组相比，治疗组的立体视锐度、交叉视差、非交叉视差均有改善，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。1 项研究[11]报告经过1～7 年临床随访，治疗组有36 人视功能提升至三级，对比对照组的12人，差异具有统计学意义（P＜0.05）。另外1项[18]研究报告，治疗前后相比，轻、中、重度弱视患儿立体视均有明显变化（P＜0.05），其中轻、中度弱视患儿疗效最为明显（P＜0.01），均能获得正常立体视；对于不同类型的弱视患儿，斜视性弱视的立体视觉疗效最差，屈光不正性弱视的立体视恢复程度最佳（P＜0.05）。因此，可以认为针刺联合常规治疗对儿童青少年弱视的立体视恢复有较好疗效。

2.3.5 依从性及满意度 纳入的14 项研究中，2 项[13,23]报告了儿童青少年弱视患者依从性的问题，经异质性检验显示各研究间异质性较大（P=0.120，I2=58%），故选择固定效应模型。OR=2.65，95%CI（0.52，13.41），森林图结果如图所示（图8），Z=1.18，P=0.240。因此，目前尚不能认为针刺联合常规治疗在患者依从性方面优于单纯常规治疗。此外，1项[13]研究报告了弱视患儿及家长的满意度，与对照组82.5%相比，治疗组97.5%的满意度显著升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

图8 针刺联合常规治疗与单纯常规治疗依从性（例数）对比Meta分析森林图

2.3.6 不良反应 纳入的14项研究中，2项[10,23]报告了不良反应发生情况，其中1 篇文献[10]报告在研究过程中有2 例患者（6.7%）出现不良反应，1 例因空腹接受针刺治疗而出现晕针的现象，1 例在眼周针刺后发生局部出血，经活血祛瘀处理后出血吸收，二者均未影响后续治疗；另1 篇文献[23]表明在针刺组41 名参与者中，有2 名甲型肝炎患者（4.9%）在治疗过程中报告有中度疼痛，但拔针后疼痛完全消失。剩余12 项研究[11-22]中有2 篇文献[20-21]表示未发生不良反应，10 篇文献[11-19,22]未提及。整体而言，针刺联合常规治疗干预弱视的安全性较强，可用于儿童青少年患者。

2.3.7 Meta 分析漏斗图以及发表偏倚分析 当Meta分析纳入研究的数量低于10篇时，一般默认制作漏斗图会存在发表偏倚[24]。本文对针刺联合常规治疗干预弱视有效率进行评价时，因统计单位不同分两次纳入的文献均少于10篇，故不进行漏斗图绘制及发表偏倚分析。

2.4 敏感性分析

对3 项结局指标的Meta 分析结果进行敏感性分析发现，减少任一项研究，森林图方向均未发生改变，结果没有本质性变化，说明研究结果较为稳定，可靠性大。

2.5 结局指标的GRADE评级

采用GRADE profiler3.6软件将各结局指标进行证据分级（表3）。针刺联合常规治疗组VS 常规治疗组的结局指标证据分级：BCVA 为中级，总有效率、弱视程度及依从性均为低级。

表3 19篇针刺治疗弱视的RCT研究结局指标GRADE证据分级

3 讨论

中医学中并未提出弱视相关病名，但根据其视物昏朦，而外观无异常的特点，可归为“视瞻昏渺”的范畴。本病以肝肾亏虚为本，主要病机为小儿肝血未实，肾气未充，气血不足，因虚致瘀，目系失于濡养所致，因此从益气养血，通经活络角度治疗本病具有重要意义。针刺可有效补益气血、疏通经络，肝肾精血充足，则视物精明，能辨五色[25]。另有研究表明[6,26]，弱视与视网膜神经递质减少，神经冲动传送及调控障碍相关，针刺可有效促进视网膜可塑性神经递质的分泌合成，影响视网膜诱发电位的改变，进而促进视觉功能恢复。

本研究从弱视患者干预后的临床指标入手，总结针刺的有效性及安全性，并对临床结局指标进行GRADE等级质量评价。在腧穴选择方面，多数研究以眼周或头部取穴为主，远端取穴为辅。选用频率较高的腧穴中，睛明、风池、百会可醒脑祛风明目，攒竹、太阳、承泣能疏通眼周经络气血，合谷为阳明经穴，阳明乃多气多血之经，可有效调补气血，此外，配合远端取穴，如足三里、三阴交、脾俞、胃俞可调理脾胃之气，肝俞、肾俞可行补益肝肾之功。诸穴合用，既能调畅经络气血，又能平衡机体阴阳，促使气、血、津、液之源源化生以上输于目，目窍滋养，则神光发越于外。在临床疗效方面，与对照组相比，针刺联合常规治疗能有效提高弱视患者的BCVA，改善其弱视程度，提高立体视觉，且无严重不良反应，患者整体满意度较高。因此，认为针刺联合常规疗法对儿童青少年弱视患者而言是一种安全而有效的良性刺激。临床结局指标GRADE 质量评级BCVA 为中级，总有效率、弱视程度、依从性为低级。提示针刺联合常规治疗干预弱视整体疗效优于西医常规治疗，针刺联合常规治疗弱视安全有效。但该结论的证据质量等级不高，不排除未来有大样本、多中心、高质量的临床研究纳入分析从而得到新的结论。

中医对本病的研究在以下方面尚存不足：（1）纳入的文献缺乏大样本、多中心的RCT 研究；（2）方法学质量整体偏低，纳入的14 篇文献中，仅4 篇文献提及具体随机方法；所有文献均未说明具体分配隐藏方案及是否采用盲法，故可能存在较大的偏倚风险，影响整体研究的准确性及可信度；（3）本研究仅检索了主流中英文数据库，但整体样本量偏低，不能排除有假阳性结果的存在，或有得出阴性结果而未能发表的情况，影响了整体质量评价；（4）纳入的研究几乎全部源于中国，故本研究方法及结果是否适用于其他人种缺乏依据；（5）14 篇文献中，针刺治疗弱视的临床选穴以足三阳经腧穴为主，且多集中于头面部，仅3 篇提及配合辨证选穴，1 篇提及配穴加减，说明目前针刺治疗本病多以补益或促进局部血液循环为主，而中医整体观念和辨证论治在弱视治疗中的应用尚待提升。

综上，基于本研究有限的RCT 文献，可以认为针刺联合常规治疗干预儿童青少年弱视能够取得更好的疗效及安全性。但考虑受到纳入文献质量及数量的影响和限制，本研究结论尚需更多高质量、多中心、大样本的RCT 进行验证，以期提供更高等级的循证医学证据支持。