全视网膜光凝治疗后糖尿病视网膜病变进展的危险因素分析

李景兰，王培红，陈文倩，高 艺，马天驹，叶 子，李朝辉

解放军总医院第三医学中心 眼科医学部，北京 100853

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常见的微血管并发症之一，是世界范围内工作年龄(20 ～ 65岁)视力损害的主要原因[1-2]。根据是否存在视网膜新生血管，DR可分为增殖性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)和非增殖性糖尿病视网膜病变(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)。PDR可导致玻璃体出血、牵拉性视网膜脱离、新生血管性青光眼等严重并发症[3-4]。全视网膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)是目前PDR和重度NPDR的标准治疗方法，如果规范治疗，PDR患者5年内失明风险可降低90%[5]。然而，PRP并不是一种“一劳永逸”的治疗方法。有文献表明，在PRP治疗后2年，45%的眼需要补充PRP，或抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)玻璃体腔注射，甚至玻璃体切除[6-7]。这些患者通常视力预后较差，甚至失明[8-9]。因此，有必要对PRP后DR进展的相关危险因素进行识别和分析。在本研究中，我们利用临床数据和实验室检测结果分析PRP后DR进展与潜在危险因素之间的关系，为临床更好更早地预防DR进展提供参考。

资料与方法

1研究对象 本研究纳入2017年1月1日-2021年6月1日在解放军总医院第一医学中心眼科会诊并诊断为PDR或重度NPDR并接受PRP治疗的全部患者临床资料。排除标准：1)PRP治疗后3年内DR结局缺失；2)曾接受抗VEGF治疗；3)PRP前有视网膜局部激光史；4)有白内障手术以外的眼内手术史；5)有其他视网膜疾病，如年龄相关性黄斑变性、视网膜动脉/静脉阻塞、缺血性视神经病变、后葡萄膜炎、青光眼或其他影响眼底检查的眼科疾病；6)临床信息缺失。本研究为回顾性研究，所有数据均匿名，符合《赫尔辛基宣言》。

2临床资料的获取 通过病历记录中基线最佳矫正视力、眼压、裂隙灯检查、眼底视网膜检查和眼底照片评估眼部参数。基线最佳矫正视力由国际标准视力表测量以小数记录，并换算成LogMAR视力进行分析。黄斑OCT可判断黄斑水肿或其他黄斑病变，B超可判断视网膜脱离、玻璃体积血和纤维膜增殖。空腹取静脉血检测生化和血常规。根据血肌酐检测结果，采用校正版MDRD公式推测研究对象的估算肾小球滤过率，根据肾小球滤过率将CKD分为0 ～ 5期。

3结局判断及分组 若患者在PRP治疗后3年内发生以下情况：玻璃体出血、牵拉性视网膜脱离、新生血管性青光眼、需要进一步的PRP、玻璃体腔抗VEGF注射或玻璃体切割术，则被认为DR进展，归入DR进展组。若3年内未出现上述情况，视力保持稳定(下降不超过2行)，则被认为DR平稳，归入DR平稳组。PRP后DR维持的时间定义为自PRP至发生DR进展的时间，若3年后失访，则为自PRP至失访的时间。

4DR进展的危险因素分析 本研究有多个预测的潜在危险因素/指标。1)眼部参数：糖尿病视网膜病变分期(PDR或重度NPDR)；基线最佳矫正视力。2)人口学特征及全身情况：年龄、性别、糖尿病持续时间、糖尿病神经病变、冠心病、脑卒中、高脂血症、高血压、慢性肾疾病(chronic kidney disease，CKD)、体质量指数(body mass index，BMI)。3)实验室参数：同型半胱氨酸、空腹血糖、血肌酐、血尿素、血尿酸、总胆固醇、三酰甘油、糖化血红蛋白、血清胱抑素C、血红蛋白、红细胞比容、外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值、尿微量白蛋白/肌酐比值(urinary albumin-tocreatinine ratio，UACR)。

5统计学方法 采用SPSS 25.0软件。服从正态分布的计量资料以x¯ ±s表示，采用t检验比较组间差异；不服从正态分布定量资料以Md(IQR)表示，采用Mann-WhitneyU检验；计数资料采用χ2检验比较组间差异；采用单因素logistic回归筛选潜在危险因素，再进一步将潜在危险因素纳入多因素logistic回归。采用ROC分析部分危险因素指标对DR进展的预测效能。所有统计检验均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1患者的基线特征 共纳入289例患者，平均年龄(51.1 ± 11.4)岁，其中59.5%为男性，96.2%为2型糖尿病患者。全身合并症以高血压为主(74.4%)，其次为CKD(38.1%)、高脂血症(30.8%)、冠心病(12.1%)、糖尿病神经病变(9.3%)和脑卒中(8.0%)。

2DR进展情况及两组一般及临床特征比较DR进展组163例，DR进展率为56.4%。结果显示，与DR平稳组相比，DR进展的患者年龄更小，基线视力更差，CKD、糖尿病神经病变、高脂血症和贫血的发生率更高，与肾功能相关的实验室参数(血肌酐、血尿素、血尿酸、血清胱抑素C、UACR等)差异也有统计学意义(P均＜0.05)。见表1。

3DR进展危险因素的单因素logistic回归筛选以单因素logistic回归筛选DR进展的危险因素，结果列于表2。由其可见共有16个因素可能是DR进展的潜在影响因素，主要体现在年龄、基线视力、肾功能、脂质代谢、贫血等方面(年龄：OR=0.976，95%CI：0.956 ～ 0.997；基线视力：OR=9.560，95%CI：3.753 ～ 24.356；CKD：OR=2.209，95%CI：1.702 ～ 2.868；血尿素：OR=1.256，95%CI：1.123 ～ 1.404；血清胱抑素C：OR=8.359，95%CI：3.260 ～ 21.431；UACR：OR=1.008，95%CI：1.004 ～ 1.012；高脂血症：OR=4.239，95%CI：2.378 ～ 7.557；总胆固醇：OR=1.274，95%CI：1.036 ～ 1.567)。

4DR进展危险因素的多因素logistic回归分析根据上述单因素分析结果，将16个P＜0.10的指标/因素纳入多因素logistic回归(向前LR法，α进=0.05，α出=0.10)，结果表明CKD(OR=3.257，95%CI：1.671 ～ 6.351)、基线 视 力(OR=6.149，95%CI：1.770 ～ 21.358)、年 龄 (OR=1.034，95%CI：1.003 ～ 1.067)为DR进展的危险因素，即CKD分期越高、基线视力越差、年龄越小则DR进展的风险越高。回归分析详细结果见表3。

表 1 患者PRP后DR进展组与平稳组的一般及临床特征比较Tab. 1 Comparison of general and clinical characteristics of patients in the DR-progressive group and the DR-stable group

表 2 单因素logistic回归筛选DR进展的危险因素Tab. 2 Univariate logistic regression analysis of characteristics for predicting DR-progression

表 3 患者PRP后DR进展的logistic回归分析Tab. 3 Logistic regression analysis of patients’ characteristics for predicting DR-progression

5各危险因素预测DR进展的ROC曲线 进一步探讨年龄、视力及CKD分期对PRP后DR进展的预测价值：以DR进展组为阳性样本(n=163)，以DR平稳组为阴性样本(n=126)，建立ROC风险预测模型。各指标均参考临床实践划分为若干个组段，再以软件拟合ROC曲线读取约登指数最大值点，对应计算理论阈值和各项参数。并按实测样本计算敏感度、特异性、准确度。

结果显示，CKD分期的曲线下面积为0.784(95%CI：0.559～0.990)，截断界值点为CKD分期为1期，敏感度为71.2%，特异性为82.5%；基线视力的曲线下面积为0.692(95%CI：0.470～0.915)，截断值为0.3，敏感度为68.1%，特异性为70.6%；年龄的曲线下面积为0.593(95%CI：0.226～0.941)，截断界值点为年龄为50岁，敏感度为54.0%，特异性为61.1%。由其可知，当患者CKD分期高于1期，基线视力＜0.3，年龄＜50岁时，DR进展的风险较高。三者相比，CKD分期ROC曲线下面积最高，敏感度和特异性较好，更适合用于预测DR进展。见表4和图1。

图 1 各危险因素预测DR进展的ROC曲线Fig.1 ROC curves of each factor for predicting DR-progression

表 4 患者PRP后DR进展的各危险因素的风险预测能力评价Tab. 4 Risk prediction performance of each risk factor for DR-progression

讨 论

本研究分析了PRP后DR进展的危险因素。在调整各种混杂因素后发现，肾功能较差、基线视力较低和年龄＜50岁是PRP后DR进展的危险因素。其中，CKD与PRP后DR进展的关系最为密切，其预测性能最好。此外，与肾功能相关的实验室参数包括血肌酐、血尿素、血清胱抑素C和UACR，在单因素分析中与DR进展有显著相关性，提示随着肾功能恶化，DR进展的发生率随之增加。有文献表明，肾功能与DR的发生有关，在PDR或重度NPDR中其关联更加紧密[10-13]。同样，本研究发现CKD是PRP后DR进展的独立危险因素。DR和肾功能的恶化相互影响和促进，提示眼科医生在DR的治疗中需要重视患者的全身情况，尤其是肾功能不全，需要加强各学科间的交流合作，共同调控肾功能以期较好的视力预后。

本研究表明，当基线视力较差时，PRP后DR进展的可能性较大。由于视力下降的程度与DR的严重程度有关，因此视力差也意味着视网膜缺血程度较严重，即使予以PRP治疗，也不能完全缓解黄斑区的缺血，甚至有些情况下会加重黄斑水肿，视力预后较差[14-15]。一旦DR进展到晚期，积极治疗(如PRP或玻璃体腔内抗VEGF注射)将成为减少DR相关盲的最佳途径[15-16]。因此，预防DR进展也是减少DR相关盲的重要策略。

研究表明，糖尿病发病年龄是PDR发生发展的关键因素，年轻PDR患者相比老年患者有更高的视力丧失风险[17]；而对于2型糖尿病，发病年龄＜45岁是PDR发展的独立危险因素[18]。年轻PDR患者在玻璃体切割术时往往表现为增殖更严重，视网膜新生血管进展更迅速[19-20]。同样，本研究中年龄也是PRP后DR进展的独立危险因素，表现为年龄＜50岁时DR进展可能性更大。

除了以上因素，多项研究表明糖尿病控制不良、贫血、脂质代谢异常、高尿酸血症、中性粒细胞/淋巴细胞比值偏高等因素均与DR进展有关[21-25]。本研究中由于有一部分患者在内分泌科住院调控血糖，纳入的患者可能血糖控制不佳，DR进展组和DR平稳组平均糖化血红蛋白均在8%以上，因此两组间血糖控制情况未见明显差异。本研究中单因素logistic回归分析同样显示贫血、脂质代谢异常、高尿酸血症等因素与DR进展相关，但在多因素logistic回归分析中这些因素的影响并不显著，这可能是不同研究间的纳入标准、人群特点的差异所致。

本研究存在以下局限性：纳入患者群体本身可能存在全身情况较差、预后较差等情况，需多学科共同干预治疗，并且DR稳定的患者往往更易失访，因此PRP后DR进展的发生率为56.4%，高于其他文献报道[6,21]。此外，本研究为回顾性分析，预测DR进展的危险因素并未得到临床验证，后续进一步需扩大样本量的多中心研究。

本研究通过对289例患者的临床数据分析，筛选出3个预测PRP后DR进展的危险因素，可指导临床医生重点关注DR进展风险高的患者，并对患者进行更多宣教和更全面治疗。综上，肾功能较差、基线视力较低和年龄＜50岁是PRP后DR进展的独立危险因素，能够很好地预测PRP后DR进展。