局部高危前列腺癌免疫组织化学指标与中医证型的相关性研究*

宋彦奇 孙彬栩 韩增风③ 李小江 刘宝山 贾英杰

前列腺癌已成为影响全球男性健康的主要癌症之一，在男性恶性肿瘤发病率中位居第2 位，死亡率位居第5 位[1]。因其发病隐匿，患者确诊时多进展至晚期高危阶段[2]。有研究显示，美国新发前列腺癌病例中，高危前列腺癌约占31.2%[3]。高危前列腺癌因其恶性程度较高，预后较差，常侵犯周围组织，甚至出现转移，使患者失去了根治的机会。因此，如何对局部高危前列腺癌进行有效的辨证论治，延缓其进展，已成为全世界肿瘤研究者们不断深入探索的热点与难点。

近年来，中医药治疗前列腺癌优势逐渐得到公认，在改善患者生存质量等方面得到体现，并且中医药验方在激素依赖性前列腺癌细胞效应、信号通路等基础学研究方面也取得一定进展[4-6]。辨证论治是中医的特色，也是中医认识与治疗疾病的核心。本文旨在通过分析局部高危前列腺癌的免疫组织化学指标与中医证型的相关性，为其评估发展与预后提供更多参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2019 年1 月至2019 年12 月于天津中医药大学第一附属医院和天津医科大学总医院确诊的50例局部高危前列腺癌患者临床资料，患者全部行前列腺癌根治性切除术，年龄为54～88 岁，平均年龄为（71.96±7.56）岁。纳入标准：1）初诊初治，组织学证实为前列腺腺癌，临床分期为T3a，或Gleason 评分≥8 分，或PSA＞20 ng/mL，未发现淋巴结和远处转移；2）有完整的病理学资料；3）患者体力状况尚可，KPS评分＞60 分。排除标准：1）不符合诊断标准的患者；2）属肿瘤晚期，KPS 评分≤60 分；3）有心脏、肝脏等严重器质性疾病；4）合并淋巴结或其他部位转移，以及罹患其他肿瘤。本研究获得本院伦理委员会批准和患者的知情同意。

1.2 方法

根据患者入组时的症状体征进行中医辨证分型，分析免疫组织化学指标。中医辨证分型参照2010 年版《前列腺癌中医临床路径》标准，由2 位副主任医师根据患者临床表现分为湿热蕴结证组、瘀毒内结证组、肝肾阴虚证组、气阴两虚证组。记录包括嗜铬粒蛋白A（CgA）、突触素（Syn）、Ki-67、CD56、细胞角蛋白7（CK7）、细胞角蛋白20（CK20）的免疫组织化学指标表达情况，Ki-67 指数增高定义为表达＞14%。50 例患者中Gleason 评分：23 例为8 分、16 例为9 分、11 例为10 分。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 患者的CgA、Syn和Ki-67及CD56、CK7和CK20表达情况

患者的CgA 阳性率为34%（17/50），Syn 阳性率为16%（8/50），Ki-67 指数增高阳性率为48%（24/50）。Ki-67 指数＜14%占52%（26/50），Ki-67 指数为14%～50% 占34%（17/50），Ki-67 指数＞50% 占14%（7/50）。Ki-67 指数增高阳性率明显高于CgA 和Syn阳性率，三者之间比较差异具有统计学意义（χ2=7.88，P=0.019）。CD56 阳性率为16%（8/50），CK7 阳性率为10%（5/50），CK20 阳性率为8%（4/50），三者之间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 患者的各中医证型与CgA、Syn 和Ki-67 指数的关系

在患者的辨证中，湿热蕴结证组和肝肾阴虚证组患者较多，与瘀毒内结证组和气阴两虚证组比较差异均具有统计学意义（均P＜0.05）。在湿热蕴结证组中的CgA 阳性率明显高于瘀毒内结证组、肝肾阴虚证组和气阴两虚证组（均P＜0.05），但瘀毒内结证组与肝肾阴虚证组、瘀毒内结证组与气阴两虚证组、肝肾阴虚证组与气阴两虚证组相比，CgA 阳性率无显著性差异（均P＞0.05）。在瘀毒内结证组中的Syn 阳性率明显高于湿热蕴结证组、肝肾阴虚证组和气阴两虚证组（均P＜0.05），但湿热蕴结证组与肝肾阴虚证组、湿热蕴结证组与气阴两虚证组、肝肾阴虚证组与气阴两虚证组相比，Syn 阳性率无显著性差异（均P＞0.05）。湿热蕴结证组与瘀毒内结证组中的Ki-67 指数明显高于肝肾阴虚证组与气阴两虚证组（均P＜0.05），但在湿热蕴结证组与瘀毒内结证组、肝肾阴虚证组与气阴两虚证组进行比较均无显著性差异（均P＞0.05）。见表1，2。

表1 局部高危前列腺癌患者的各中医证型与CgA、Syn 和Ki-67 指数的关系

表2 局部高危前列腺癌患者的各中医证型组间的比较情况

3 讨论

本研究的50 例局部高危前列腺癌患者的发病率随着年龄增长逐渐增加，与我国的发病率趋势相同[7-8]，亦有研究表明，前列腺癌的恶性程度亦随着年龄增长而增高[9]，可能与老年患者代谢综合征的高发密切相关[10]。因此，应更加普及筛查，以利于尽早发现。

在局部高危前列腺癌患者中，多见Ki-67 指数增高。Ki-67 是一种核蛋白，可标志增殖细胞的细胞核,能较好地表现癌细胞的增殖活性，因此Ki-67 指数增高也预示着患者预后不良[11]，本研究也证实了高危前列腺癌Ki-67 指数增殖更活跃，预后更差。本研究显示，CD56、CK7 和CK20 阳性表达较少，说明在高危前列腺癌中均无特异性表达。

本研究发现，湿热蕴结证和肝肾阴虚证的患者较多，可能与近年来我国饮食结构的改变相关。嗜食肥甘、辛辣之品，或烟酒无度，日久则易造成湿热之邪蕴结于内，湿邪阻滞气血，热邪蕴结成毒，两者胶结于下焦，导致气化失司，小便不通，或小便滴沥难解而导致前列腺癌。一方面，前列腺癌的发病主要与平素食饮不节，耗伤脾胃，而产生食滞、痰湿、瘀血等有关；另一方面，肿瘤的产生与人体正气衰弱密切相关，老年男性，年龄增长导致肾气渐亏，在多种外来致病因素的作用下，肾之阴阳失衡，故易产生瘀血、痰湿等内生病理产物，而前列腺本为多血之脏，“瘀血、痰湿”之邪既是病理产物，又可转变为致病因素，相互胶结于前列腺，日久则发为前列腺癌[12]。因此，患者出现尿频、排尿不畅、小腹胀满并合伴灼热感等症状时辨证为湿热蕴结证，出现小便不通或点滴不爽、排尿乏力、尿如细线等症状时辨证为肝肾阴虚证，均应警惕前列腺癌。

本研究亦显示，湿热蕴结证组与瘀毒内结证组患者中存在CgA、Syn 阳性以及Ki-67 指数增高，较肝肾阴虚证组与气阴两虚证组多见，差异均具有统计学意义（均P＜0.05），提示湿热蕴结证组与瘀毒内结证组患者多存在神经内分泌分化、癌细胞恶性程度高、增殖活跃及预后不良。Syn 是一种膜蛋白，在临床上选用Syn 作为神经内分泌细胞的标记物，以检测相关肿瘤细胞是否存在神经内分泌分化。有研究证明，高危前列腺癌的分化程度较差，Syn 阳性率与分化程度呈负相关[13]。CgA 是一种分泌蛋白，在前列腺癌组织中，不仅是神经内分泌细胞最敏感的标记物，而且对于前列腺癌转移和激素非依赖性前列腺癌的诊治具有重要的意义，也可作为独立判断前列腺癌预后的指标[14]。

湿热蕴结证和瘀毒内结证均属中医“实证”范畴。孙彬栩等[15]研究显示，前列腺癌的基本病机可归纳为湿、毒、瘀互结，致津液代谢失调，气血紊乱。“毒、瘀、湿”为有形实邪，且中医认为“邪之凶险者谓之毒”，性竣烈为攻，侵袭力更强。该研究还显示，过食肥甘辛辣之品可致湿热之邪由内而生，造成湿热下注的出现；纵欲过度或思欲不遂，易导致相火妄动，致使前列腺经常处于充血状态，日久则会出现瘀血停滞；加之外来毒邪等致病因素的侵袭，严重影响肾与膀胱的功能，导致湿浊热邪、残精败血内生，水湿浊毒久蕴化热，湿热郁阻下焦，久蕴不解，胶结难化，发为“癌浊”，最终导致前列腺癌。因此，湿热蕴结证和瘀毒内结证作为“实证”，其有形实邪的侵袭力更强，局部高危前列腺癌患者辨证为湿热蕴结证和瘀毒内结证更易导致预后不良。

综上所述，在前列腺癌治疗上，中医药虽在根治肿瘤方面不及西医，但其优势是以辨证论治及整体观念为核心，对于前列腺癌患者整体状态的调整以及减轻西医治疗所产生的不良反应上发挥着作用。完善中医的辨证论治，并与西医临床治疗相结合，才能使前列腺癌的辨证分型统一，为前列腺癌中西医结合治疗提供依据，改善患者生存质量。