肺结节动态分析早期筛查肺癌的临床研究及危险因素分析

张芳芳，王少芳

(河南省安阳市人民医院 呼吸与危重症医学科，河南 安阳 455000)

在全球范围内恶性肿瘤疾病中，肺癌发病率、致死率均位居前列，最新恶性肿瘤疾病流行情况数据追踪显示肺癌已经成为了公共卫生问题[1]，且男性患者比例显著高于女性，这与吸烟习惯、工作环境存在一定关联。相关数据显示患者5年生存只有19.7%[2]，全球每年约140万人死于肺癌，占所有恶性肿瘤死亡人数的18%。预计至2025年，我国每年新发的肺癌患者将达到100万，其中约有75%的肺癌患者就诊时已属晚期[3]，形成了发病率高、病死率高、5年存活率低的“二高一低”特点[4]。肺癌发病时间较短且致病原因复杂，可在短时间内病灶转移，早期阶段以肺结节的形式存在，常因为其隐匿性而错过了最佳的治疗时间[5]。因此定期筛查、及时发现并制定对症治疗方案，能够极大程度提升患者的治愈率和生存期限。肺癌整体演变过程复杂，从细胞恶化、癌前病变、原位癌、浸润癌、病灶转移到最终死亡，需要大约20～30年[6]，因此肺结节动态分析在早期诊断肺结节中具有重要临床意义。肺癌的筛查有了一个可被监测的临床前期，随着生物医学、基础医学、影像医学的发展，肺癌早筛的手段和技术进一步提高。目前肺癌早筛的方法有肿瘤标记物、胸部DR、胸部CT、痰细胞学检查等。影像学中肺结节呈现出类圆形的局灶性肺部阴影，密度有所增高，为实性或者是亚实性，多以直径在3 cm的小结节存在，但这些结节缺乏特异性，难以进行良恶性鉴别。因此医护人员需要长期随访肺结节患者，对此进行结节动态分析，从而有效个体化管理肺结节患者，需要转换模式，从有症状后到院就诊的被动模式，调整为预警、主动治疗的现代医学模式，对于难以鉴别的肺结节，也可以与上级医学进行远程会诊。肺结节动态分析在肺癌早筛中，有利于减少肺结节漏诊及误诊，对肺癌患者而言，要保证治疗效果和延长生存期，早发现、早诊断、早治疗是目前唯一有效手段。筛查肺部结节及精准地进行良、恶性质的鉴别诊断，如何对肺结节展开合理诊治，也是临床的重点难点。肺结节筛查可为临床医生更好地评估肺结节的性质及选择合适的诊疗方案提供依据，通过肺结节动态分析筛查早期肺癌，及时诊治，同时减轻社会医疗负担。

1 一般资料及方法

1.1 一般材料

研究对象为2020年1月至2020年12月就诊于安阳市人民医院的207例肺结节患者。其中男性111例，女性96例；年龄21～96岁，平均(47.79±24.45)岁；以2年为观察终点，以其中进行病理检查19例中有男性13例，女性6例；病理诊断明确恶性结节11例中有男性9例，女性2例。本研究经本院伦理委员会审核满足展开标准，且患者均签署知情同意书文件。

纳入标准：肺实质内存在直径低于30 mm病灶，呈现圆形或者椭圆形，不伴随有肺不张、纵隔淋巴结肿大、肺炎、胸腔积液等情况；接受胸部CT扫描结合血清学指标后确诊；体格检查、辅助检查，均无发现患者出现远处转移。

排除标准：存在有直径在30 mm以上的肺实质内肿块；出现远处转移；在手术前接受系统化疗干预；临床资料缺失或者信息丢失。

1.2 方法

记录每位患者的性别、年龄、职业(恶性肿瘤的职业危险因素暴露)仔细询问患者现在或既往史吸烟史、个人史(恶性肿瘤病史、自身免疫疾病病史、机会性感染的危险因素)、家族史等临床资料。随访及诊治根据《肺结节诊治中国专家共识(2018版)》[3]。结合美国NCCN肺癌筛查指南[7]、美国ACCP临床指南[8]及低剂量螺旋CT肺癌筛查专家共识[9]，根据患者年龄、肺部疾病史、西洋参及家族史等，识别高危人群。所有首次就诊及定期随访患者呼吸系统肿瘤指标检查：神经特异性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白片段19(CYFRA21-1)、鳞状细胞癌抗原(SCCA)。

影像学检查：胸部高分辨CT检查，由2位副主任及以上医师分析患者影像资料，并对胸部CT图像进行三维立体分析记录结节位置，统计其分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征，并根据随访次数进行动态分析。通过人工智能—数字肺技术对CT图像预处理，检测肺结节，识别边界结节，评估可能含有肺结节数量及密度(实性、混合性、磨玻璃样)、位置(是否位于胸膜下)、边缘(光滑、分叶或毛刺)、钙化(有/无)以及与肺小结节微血管信息。肺结节直径8～30 mm实性结节的高风险患者的病灶经纤维支气管镜活检、肺穿刺或手术切除并且有明确病理诊断。根据《肺结节诊治中国专家共识(2018版)》，随访期内肺结节稳定者暂时定位良性结节，恶性结节未有明确病理诊断。

1.3 统计学处理

应用SPSS 25.0软件对相关资料进行数据分析，对各组资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料采用±s表示，不符合正态分布的计量资料采用中位数(四分位数间距)表示；用横断面的研究方法完成对肺结节人群发病率及肺癌在肺小结节发病率筛查。通过横断面的研究方法，分析不同因素对肺结节患者的影响，经单因素分析筛选有意义的自变量，进一步以肺结节是否恶性为因变量，进行二元logistic多因素回归分析，筛选有意义的自变量，即为肺癌的危险因素，并通过回归分析。α=0.05，P＜0.05(多重比较行Bonfrroni校正时P＜0.0125)具有统计学意义。

2 结 果

2.1 数据分析

对纳入2020年1月至2020年12月在本院就诊符合《肺结节诊治中国专家共识(2018版)》标准的207例肺结节患者进行正态性检测，基本符合正态分布。

2.2 肺结节患者中肺癌相关因素分析

多因素二元Logistic回归分析，对各变量赋值及具体结果。见表1至3。结果分析：既往患有肺部疾病史使肺结节恶性风险增加1.052倍(OR=1.052，95%CI：0.089～9.535)；肺结节实性成分增多使恶性风险增加0.457倍(OR=0.457，95%CI：0.197～10.801)；肺 结节中存在微血管使恶性风险增加6.858倍(OR=6.858，95%CI：6.273～9.995)。模型分析：(1)在模型检验所得数据中，数据检验P＜0.001，则提示在模型当中有最少1个自变量回归系数存在统计学意义。(2)在拟合优度检验所得数据中，如果提示P＞0.05，则表示该模型有良好的拟合性。

表1 肺结节患者中肺癌相关因素分析[n(%)]

表2 肺结节患者的多因素Logistic回归各变量的赋值情况

表3 肺癌患者与自变量的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

肺癌是世界上发病率及死亡率较高的恶性肿瘤，各个国家和地区肺癌的高危因素不同。根据我国肺癌的发病特点及高危因素，肺部疾病史具有重要影响，包括肺间质纤维化、肺部慢性疾病史、肺结核等，有研究[10]表明肺部疾病史是影响肺癌发病率的高危因素中有重要意义。在肺癌合并肺间质纤维化的研究中及一项特发性肺间质纤维化合并肺癌的临床分析中表明[11]，肺间质纤维化易合并肺癌，且癌灶多位于肺间质纤维化区，主要分布于双肺上叶。还有研究表明[12-13]，肺部病变中肺结核与肺癌的发生在临床中具有重要意义。本研究中发现既往肺部病变史是在肺结节患者中肺癌患病率的危险因素。一项肺癌与肺部疾病的研究中发现，肺组织中ADAM17 mRNA、Ⅲ型胶原蛋白、整合素6的蛋白在肺结节病组、肺结核组、非小细胞肺癌中的表达水平均明显高于正常人的肺组织[14]。本研究中有肺部疾病史的肺结节患者中肺癌的发病率高，该结果提示在评估肺结节的良恶性诊断中，肺部疾病史是一项重要因素，需结合患者自身疾病因素。

在肺实性结节的研究中，发现肺实性结节增长的倍增时间对肺癌患者率有重要临床意义。在一项关于20例周围型小肺癌的研究中[15]，作者对周围型小肺癌病灶在早期阶段X线扫描、动态变化进行分析，分别对检出之前、检出时两个阶段病灶在体积、形态、密度还有边缘等情况做比较。结果：从回顾性阅片中，小肺癌初次显现至病灶检出相距时间为8～48个月，平均21.6个月；倍增时间为30～300 d，平均为133 d。

病变的X线表现有3种形态：微结节聚集状、灶状浸润及不规则结节状，以上病灶至检出时均为平均直径(20.7±9.1) mm的结节。相关研究人员在关于高分辨率CT扫描多种性质的肺结节增长时间，以及此类变化对临床随访管理方案影响因素的研究中有所分析[16]，但实践中发现，在此过程中有多种因素对肺结节倍增时间准确性、可重复性造成影响，且不同研究所得数据也不尽相同，因此肺结节的倍增时间临床应用价值需要进一步探析。合理化的随访肺结节动态演变，联合倍增时间特点，能够成为后续临床综合管理方案制定的参考依据，规避诊治错误的情况。本研究发现实性肺结节在肺结节患者中肺癌发病率高，原因可能由于本研究随访时间短，而实性肺结节的倍增时间要短于磨玻璃结节。因此在短期的随访过程中可能会造成实性肺结节中恶性病变率高的结果。建议在肺结节患者观察中，对于磨玻璃结节患者可增加随访时间。

血管生成符合肺恶性肿瘤的生长规律。多项研究[16-17]已表明抗血管生成在晚期肺癌治疗中有重要价值。肺癌属于高度血管化肿瘤病灶，有研究[16]在对临床进行检验后发现，选择抑制血管生成手段治疗恶性肿瘤病灶，从治疗有效性、安全性而言都具有突出价值，对于不同恶性肿瘤病灶、疾病发展阶段应用联合治疗均有良好收益。在一项关于程序性死亡受体-1(PD-1)和程序性死亡受体-配体1(PD-L1)抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效中[17]，也指出抗血管生成在抗癌治疗中的重要临床意义。肿瘤病灶在出现、生长以及转移等各个过程，都与肿瘤新生血管存在紧密联系，在此基础上采取抗血管生成治疗手段的意义日益突出，特别是对晚期阶段的非小细胞肺癌患者，应用抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂相联合治疗，对于病情抑制效果良好[18]。本研究中发现微血管生成在肺结节患者肺癌患病率高，血管生成是恶性肺结节的高危因素。该研究的发现符合肺恶性肿瘤的生长规律，因此在临床及影响判断中具有重要意义。

综上所述，肺结节动态分析有利于早期发现肺结节，结合患者危险因素，早期筛查肺癌，同时避免过度检查。本研究的局限性在于随访时间不足，接受病理检查患者数量较少，因此肺结节良性易出现假阴性结果。在随访过程中，通过肺结节分析，有利于个体化管理，以便能够为医生评价患者肺结节性质并确保后续治疗方案针对性提供可靠数据参考。通过分析肺结节动筛查早期肺癌，有利于患者及时诊治，提高肺癌生存率，同时减轻社会医疗负担。