基于高频超声图像特征的列线图模型预测甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移的临床价值

谢卫珍 尹化如

甲状腺癌是最常见的颈部肿瘤，研究［1］显示，美国甲状腺癌发病率呈逐年递增趋势，平均每年增长3.6%，已超越其他类型癌症。近年来，国内也出现类似情况，国际癌症中心［2］统计数据显示，2018年全球新增甲状腺癌患者50多万例，其发病率居中国第7位，全球第9位。甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）在所有甲状腺癌病理类型中占比高达75%～80%，其发病率不断增加［3］。PTC伴颈部淋巴结转移（cervical lymph node metastasis，CLNM）较常见，有约40%的PTC患者发生CLNM［4］。此外，CLNM是影响甲状腺癌术式选择及术后疗效的重要因素［5-6］，故术后密切关注PTC患者是否发生CLNM至关重要。目前，超声检查是临床诊断PTC是否发生CLNM的重要手段。高频超声可动态成像，定性、定量评估CLNM情况［7］。本研究基于高频超声图像特征构建列线图模型，并探讨其预测PTC患者发生CLNM的临床价值，为临床诊治提供依据。

资料与方法

一、研究对象

选取2016年2月至2021年10月我院初次行甲状腺手术治疗及颈部淋巴结清扫术的PTC患者532例（638个结节），按7∶3比例随机分为训练集和验证集，训练集372例（446个结节），根据病理结果分为发生CLNM患者（CLNM组）和未发生CLNM患者（非CLNM组），其中CLNM组130例（166个结节），男37例，女93例，年龄20～75岁，平 均（47.34±8.12）岁；非CLNM组242例（280个结节），男47例，女195例，年龄20～72岁，平均（47.72±7.36）岁。验证集160例（192个结节），其中CLNM组58例（70个结节），男17例，女41例，年龄21～73岁，平均（46.86±7.06）岁；非CLNM组102例（122个结节），男20例，女82例，年龄20～71岁，平均（47.93±8.55）岁。训练集与验证集性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义。纳入标准：①病历资料完整；②高频超声检查资料完整；③均经手术病理证实；④患者均为初次手术，且均行颈部淋巴结清扫术。排除标准：①合并桥本氏甲状腺炎等甲状腺疾病；②由于非肿瘤侵犯导致被膜被破坏、中断等情况；③既往有头颈部放疗史。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

二、仪器与方法

使用GE Logiq S 8及迈瑞Resona 7T彩色多普勒超声诊断仪，线阵宽频探头，频率7.5～15.0 MHz。患者取仰卧位，头部后仰充分暴露颈前区，检查甲状腺及颈部区域，观察结节最大径、内部回声、微钙化、后方回声衰减、内部成分、纵横比、边缘、彩色血流信号，以及是否多发灶及被膜侵犯。以上操作均由两名经验丰富的超声医师完成，意见不一致时与第3名医师协商解决。

三、统计学处理

应用SPSS 20.0和R 3.5.3统计软件，计数资料以频数或率表示，单因素分析采用χ2检验。采用Logistic回归分析筛选PTC患者发生CLNM的独立影响因素。构建列线图模型，采用校准曲线评估该模型预测PTC患者发生CLNM的风险概率与实际发生风险概率的一致性；绘制受试者工作特征（ROC）曲线评估该模型对PTC患者发生CLNM的诊断效能；采用决策曲线分析法评估该模型预测PTC患者发生CLNM的临床实用性。采用Bootstrap法进行内部验证，并于验证集完成外部验证。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、PTC患者发生CLNM风险的单因素分析

对训练集数据进行单因素分析，结果发现两组性别、年龄，以及结节边缘、微钙化、最大径、多发灶、纵横比、被膜侵犯方面比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1和图1，2。

图1 CLNM组患者（女，36岁）声像图示结节大小1.77 cm×1.49 cm，发生被膜侵犯，边界不清，内部回声不均，见多发微钙化

表1 PTC患者发生CLNM风险的单因素分析

图2 非CLNM组患者（女，32岁）声像图示结节大小0.54 cm×0.71 cm，未发生被膜侵犯，呈实性低回声，边缘不规则，纵横比＞1

二、PTC患者发生CLNM风险的Logistic回归分析

选取训练集中CLNM组与非CLNM组比较差异有统计学意义的8项特征进行Logistic回归分析，结果显示，结节边缘不规则、纵横比＞1、微钙化、最大径＞10 mm、多发灶、被膜侵犯均是PTC患者发生CLNM的独立影响因素（均P＜0.05）。见表2。

表2 PTC患者发生CLNM风险的Logistic回归分析

三、PTC患者发生CLNM风险的列线图模型构建

根据训练集中筛选出的6项独立影响因素建立列线图模型，该列线图显示不同分类对总分值的贡献程度由大到小依次为被膜侵犯、多发灶、结节最大径、微钙化、纵横比、边缘不规则。

不同变量的特征根据所在刻度点对应的不同分值，通过将各个分数相加的总分定位于总分数标尺，对PTC发生CLNM风险进行评估。应用列线图对病理证实的PTC患者发生CLNM风险的预测过程见图3。

图3 列线图预测PTC发生CLNM风险诊断示例（患者女，48岁），被膜侵犯对应42分，多发灶对应33分，结节最大径＞10 mm对应30分，微钙化对应24分，纵横比＞1对应19分，边缘不规则对应15分，6项独立影响因素总分为163分，该PTC患者发生CLNM风险值为0.862，预测PTC患者发生CLNM的概率为86.20%

四、模型评价

1.使用Bootstrap法对列线图模型进行内部验证，并利用验证集对模型进行外部验证，绘制校准曲线评估模型的校准度，结果显示：训练集和验证集的一致性指数（C-index）分别为0.820（95%可信区间：0.805～0.849）、0.811（95%可信区间：0.782～0.836），两数据集校准曲线均显示列线图模型的预测概率与实际概率拟合度良好，Hosmer-Lemeshow检验结果比较差异无统计学意义，提示该模型校准度较高。见图4。

图4 列线图模型的校准曲线图

2.列线图模型在训练集和验证集的ROC曲线下面积分别为0.875（95%可信区间：0.755～0.893）、0.855（95%可信区间：0.761～0.886），敏感性分别为89.25%、86.91%，特异性分别为92.41%、84.01%，提示该模型诊断效能较高。见图5。

图5 列线图模型的ROC曲线图

3.决策曲线显示，风险阈值概率在1%～90%时，有较高的净获益值，提示该模型临床实用性较好。见图6。

图6 列线图模型的决策曲线图

讨 论

PTC患者预后较好，10年生存率高达90%以上，但部分PTC表现为高侵袭性特征［8］。PTC多伴CLNM，最常见的转移途径是经腺叶内肿瘤原发灶至中央区淋巴结，然后经颈侧区淋巴结至肝、肺等远处组织器官。由于CLNM具有隐蔽性，导致术后复发率较高，二次手术时因上次手术后引起的组织筋膜粘连，甲状旁腺、喉返神经更难识别，导致并发症发生率增加，给患者身心造成极大创伤。因此，早期确诊CLNM对手术方案的制定及治疗十分关键。近年来，由于高频超声在临床的广泛应用，PTC的早期检出率明显提高，本研究基于高频超声特征构建列线图模型，旨在为临床预测PTC患者发生CLNM提供依据。

本研究Logistic回归分析发现，结节边缘不规则、纵横比＞1、微钙化、最大径＞10 mm、多发灶、被膜侵犯是PTC患者发生CLNM的独立影响因素（OR=2.598、4.926、5.307、5.850、10.293、15.226，均P＜0.05）。与以往研究［9］报道一致。甲状腺被膜主要由薄纤维组织组成，包含血管、纤维组织、骨骼肌，其中5%～34%的PTC患者极易发生被膜侵犯。研究［10］报道，PTC合并被膜侵犯患者的预后较差，其CLNM发生风险较未合并被膜侵犯患者增加2倍。本研究结果与之一致。以往研究［11］报道，结节最大径＞10 mm是发生CLNM的影响因素。本研究也有相同发现，这可能是由于恶性结节分泌的血管内皮生长因子会刺激邻近组织及结节的新生血管生长，从而加速肿瘤生长和扩增，导致肿瘤变大，浸润范围和深度随之扩大［12］，由此可见，结节越大，CLNM发生风险越大。研究［13］证实癌灶数量与患者淋巴结转移相关，可作为CLNM的独立影响因素。Rui等［14］研究显示，病灶数是PTC预后不良的相关因素，且主要表现为CLNM。本研究结论均与之相符。美国甲状腺学会［15］指出纵横比＞1、微钙化及边缘不规则是恶性结节的主要超声特征，本研究结果与该观点相符。超声显示边缘不规则主要表现为毛刺状、分叶状、锯齿状；边缘不规则的结节侵袭能力较强，极易累及周围正常甲状腺组织发生CLNM［16］。微钙化是坏死结节癌组织分泌的钙化物无法排出，造成钙盐沉积［17］。纵横比是横切面上平行于声束的前后直径与垂直于声束的横向直径之比。常淑娟等［18］研究发现结节纵横比＞1、微钙化及边缘不规则均与CLNM发生无关；郑海宁等［19］研究发现微钙化是影响CLNM发生的因素。可见，结节微钙化、边缘不规则及纵横比＞1对发生CLNM的影响仍有争议。分析原因可能与不同研究纳入患者样本量、结节选择标准、所用仪器型号、超声图像特征判断等不同有关。

对于PTC患者个体而言，治疗决策受多种因素的影响，因此建立一个针对个体的、精准的PTC患者发生CLNM的预测模型具有重要的临床价值。列线图是建立在多因素回归分析基础上，将复杂数据可视化，使预测模型更直观，可读性较强，有利于对患者进行个体化风险评估［20］。已有研究［21］基于常规超声参数构建预测PTC患者发生CLNM的列线图模型，模型的AUC为0.759。也有研究［22］基于双能CT参数构建预测PTC患者发生CLNM的列线图模型，模型的AUC为0.814。与以往研究不同，本研究基于高频超声图像特征构建列线图预测模型，结果显示不同分类对总分值的贡献程度由大到小依次为结节被膜侵犯、多发灶、最大径、微钙化、纵横比、边缘不规则。此外，本研究为避免模型的过度拟合，使用了C-index、校准曲线、ROC曲线及决策曲线多种方式验证，使结果更具有可信度。验证结果显示，训练集和验证集的C-index分别为0.820（95%可信区间：0.805～0.849）、0.811（95%可信区间：0.782～0.836），两数据集校准曲线走向与理想曲线较为贴近，曲线下面积分别为0.875（95%可信区 间：0.755～0.893）、0.855（95%可 信 区 间：0.761～0.886）；决策曲线显示风险阈值概率在1%～90%时，有较高的净获益值，进一步证明列线图模型对PTC患者发生CLNM有良好的预测价值。

综上所述，基于高频超声图像特征的列线图模型在预测PTC患者发生CLNM方面有较高的诊断效能，且区分度和校准度均较好。但本研究为回顾性分析，样本量少且为单中心研究，不足以覆盖所有的高频超声图像特征，结果可能有偏差，有待今后扩大样本量、纳入更多临床因素及高频超声图像特征进行深入探讨。