结节病的发病机制与临床治疗研究进展

张琳程，钟 华

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科，上海 200030

结节病是一种病因未明的系统性肉芽肿性疾病，典型病理表现为受累器官出现密集、融合的非干酪样坏死性肉芽肿。其临床表现有较大异质性，且大多非特异，部分患者早期无明显症状。肺是最常受累的器官，但仅43%的患者有呼吸道症状，逐渐进展可出现肺动脉高压、慢性肺曲霉病等合并症。肺组织纤维化后呼吸衰竭则是结节病患者常见死亡原因之一。

结节病的病程转归有较大个体差异性，多数患者在2～5 年内可自行缓解，病程超过5 年者预后通常不佳［1］。急性结节病多为自限性，典型表现为Löfgren综合征（Löfgren syndrome，LS），出现结节性红斑、多关节疼痛和双侧肺门淋巴结肿大三联征，常见于白人群体。约25%的患者迁延不愈，起病常隐匿。由于机体无法消除慢性炎症中形成的肉芽肿，病情可逐步进展至器官功能不可逆受损，严重影响患者生活质量甚至导致死亡。

目前，关于结节病仍有许多临床问题悬而未决。2020 年美国胸科协会发表的结节病诊断指南提出，结节病的诊断依据以下3项：有相应临床症状；在≥1个组织样本中找到非干酪样坏死性肉芽肿性炎症；排除其他肉芽肿性疾病［2］。这意味着结节病的确诊仍为排他性诊断；而由于患者临床表现的多样性和隐匿性，仍有相当数量的结节病患者被漏诊或误诊。另外，现在仍然缺乏能针对性消除结节病肉芽肿的治疗方法，常规使用的激素和免疫抑制剂对于一部分病程呈慢性进展的患者效果并不明显。与此同时，美国、瑞典、韩国、英国等国家的统计数据均提示结节病的死亡风险逐年增加［1，3］。

解答这些临床问题的根本途径在于明确发病机制，将研究结果转化应用于药物研发和生物标志物筛选，进一步改善患者的临床预后。本文主要对结节病病因和发病机制的研究进展进行总结，阐述当前治疗手段，并展望未来结节病的治疗可能从哪些方面实现突破。

1 病因

1.1 病原体感染

由于结节病与结核分枝杆菌感染同为肉芽肿性疾病，有时难以鉴别，结核分枝杆菌始终是结节病病因研究中的热点。有研究结合质谱技术检测到结节病肉芽肿内存在一种结核特异性抗原ESAT-6 （6 kDa early secretory antigenic target）蛋白［4］。多种结核相关抗原均可刺激结节病患者的外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC） 产 生Th1 型免疫应答；其中，过氧化氢-过氧化物酶（catalase-peroxidase，KatG） 和ESAT-6 已证实是由HLA-DRB1*1101 基因型编码的组织相容性复合体（histocompatibility complex，MHC）-Ⅱ类分子进行抗原呈递［5-6］。这些研究都表明结节病患者的肉芽肿形成可能与结核分枝杆菌介导的免疫反应相关。然而，无一研究通过分离培养或组织染色明确病灶中存在结核分枝杆菌，更重要的是结节病患者不能从抗结核治疗中获益。纳入97 例结节病患者的Ⅱ期多中心双盲随机对照试验发现，联合应用左氧氟沙星、乙胺丁醇、阿奇霉素和利福布汀16 周，未显著提高患者肺功能评估指标［7］。

另一种受到广泛关注的致病微生物则是痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acnes）。基因和蛋白水平的检测都显示痤疮丙酸杆菌的存在［8］，且广泛分布于肺组织、淋巴结、心肌、神经和视网膜前膜；检测阳性者对皮肤结节病更易感，但该病原体在对照组中同样可检出。CLARKE 等［9］借助宏基因组测序对3 组不同的病灶标本进行病原体检测，终未发现任何一种病原体在3 组标本中一致存在；而痤疮丙酸杆菌主要存在于背景对照中，提示病原学研究鉴定到的丙酸杆菌不一定能反映病灶内部的真实情况。

综上所述，病原微生物研究未能产生统一的结论。仅有约50%的结节病患者标本中可检测到细菌DNA 和蛋白，且无结核分枝杆菌存活的证据。这些都表明结节病肉芽肿内可能已无活跃病原体复制，呈现出“有免疫却无感染”的状态［10］。一项探索结节病和结核感染相关性的研究发现，相比非感染者，结核感染患者发展为结节病的风险提高了8.09倍，提示病原体感染可能是作为诱因而非直接病因存在［11］。

1.2 自身抗原

近30 年内有多篇研究报道人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）等位基因多态性与结节病易感性和转归相关［12-14］；相对应地，一些研究报道其中某些特定HLA表型的患者体内可检出自身抗原的存在，其中研究得最全面的是波形蛋白（vimentin）。波形蛋白是HLA-DRB1*03+肺结节病（70%为LS型结节病）中最重要的自身抗原，更多见于类风湿关节炎和系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）。WAHLSTRÖM 团队［15-16］首先分离出了结节病患者支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中与HLA-DR结合的肽段，质谱分析显示其中有多种自身抗原，但仅有波形蛋白和赖氨酰-tRNA 合成酶的肽段能够显著刺激PBMC 释放干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ），且仅在HLA-DRB1*03+表型的患者中波形蛋白才具有免疫原性。

GRUNEWALD 等［17］继而发现，HLA-DRB1*03+肺结节病患者的肺内有一种表达Vα2.3/Vβ22 TCR 特定表型的CD4+T 细胞大量克隆增殖，推测该TCR 能够特异性识别HLA-DRB1*03 编码蛋白呈递的波形蛋白肽段，从而产生对自身抗原的免疫反应。通过软件模拟，GRUNEWALD 等［17］重建出了一种复合体构象刚好符合波形蛋白肽段C 端嵌入MHC 分子凹槽内被TCR 识别的状态。KINLOCH 等［18］则发现波形蛋白参与了HLA-DRB1*03+结节病的体液免疫反应。该研究在结节病肺组织中观察到淋巴样结构富含波形蛋白；而结节病组的BALF 中可检测到抗波形蛋白C 端抗体，且抗体滴度与BALF 中Vα2.3/Vβ22 CD4+T 细胞含量呈正相关。这些结果支持了GRUNEWALD等［17］的理论推测，表明波形蛋白在结节病患者肺内可被特定的HLA-DRB1*03 表型MHC 分子呈递，结合Vα2.3/Vβ22 TCR，活化CD4+T 细胞，最终激活体液免疫，产生自身抗体。这些发现表明波形蛋白介导的自身免疫可能是LS的发病机制之一。

结节病能否归类为自身免疫性疾病始终是一个争议性话题。一些研究者认为，结节病发病的性别倾向不强，未发现特异性自身抗体，且最多发于肺和胸内淋巴结，而非皮肤、关节等常见自身免疫性疾病累及器官，因此不能被归类为自身免疫性疾病［19］。但也有诸多证据［20］提示结节病与自身免疫病有相似性，如红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征等多种自身免疫性疾病中HLA 基因型也与疾病易感性和预后相关；结节病某些具有确诊意义的特征性表现与风湿性疾病相似，如LS结节性红斑、多关节疼痛、发热、肌痛等症状，冻疮样狼疮皮肤结节表现等；肉芽肿是多种自身免疫性疾病的核心病理特征；激素、免疫抑制 剂 和 肿 瘤 坏 死 因 子α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）单抗对结节病有疗效。

1.3 金属等其他无机物抗原

一些文献报道无机物抗原也一定程度上参与结节病的致病。慢性铍中毒（chronic beryllium disease，CBD）与结节病极为相似［21］，二者均存在特定的HLA 易感表型，病理表现均有非干酪样坏死性肉芽肿形成。有文献［22-24］报道，对于部分已确诊结节病的患者，重新调查其铍暴露史及进行淋巴细胞增殖试验（lymphocyte proliferation test，LPT）后发现应诊断为CBD，误诊率可达6%。

回顾性调查显示，部分结节病患者外周血对无机物抗原刺激的响应强度显著增强。BEIJER 等［25］对结节病患者和对照个体的血样分别进行铝、铍、硅、锌的LPT，发现阳性结果仅见于结节病患者。该团队进一步证实这些无机质抗原在结节病患者体内已处于“致敏”状态，27%的结节病患者对金属和硅产生显著免疫反应，其中69.2%的患者确诊5 年后出现纤维化，显著高于免疫反应阴性者中的比例；而分枝杆菌、痤疮丙酸杆菌和波形蛋白刺激后的样本中未检测到明显的免疫应答［26］。BEIJER 等［25］甚至提出，病原体感染和自身抗原可能都不是结节病最主要的致病因素，应将无机物抗原作为病因研究的重点。

铍在CBD 患者中介导的Th1 型免疫反应介于超敏反应和自身免疫之间［27］。HLA-DP2为CBD易感表型，但HLA-DP2 呈递自身抗原肽段后却不能被TCR识别，必须有Be2+存在才能启动自身免疫反应。Be2+和Na+结合DP2-肽段复合体后，可改变其立体构象，使具有特定α 链表型的TCR（TRAV22）能够结合该复合体，进而破坏TCR 的自身免疫耐受。因此，尽管TCR 不能直接识别Be2+，但具有易感HLA 表型的患者吸入的Be2+却会结合在HLA-DP2 上，使其可被TCR 识别，“致敏”T 细胞并启动对自身抗原的免疫反应；Be2+的结合还可进一步稳定HLA-自身抗原-TCR 复合体，使抗原呈递持续进行。鉴于CBD 与结节病之间的相似性，无机物抗原很可能也通过类似机制导致结节病发病。

2 肉芽肿性炎症机制

结节病是一种肉芽肿性炎症，炎症反应是其致病机制中的关键环节。在病原体、自身抗原或无机物抗原的刺激下，模式识别受体、抗原呈递细胞传递刺激信号，Th1 和Th17 CD4+T 细胞产生异常免疫反应，分泌大量炎症细胞因子；同时自噬和吞噬溶酶体通路调节异常使巨噬细胞功能状态转变，聚集融合形成肉芽肿。

2.1 模式识别受体

这一过程中，首先激活的是树突状细胞和巨噬细胞表达的模式识别受体，这些受体负责识别病原体相关分子模式或来源于宿主自身的内源性分子。在肉芽肿性疾病中，最受关注的受体包括Toll样受体（Tolllike receptor， TLR） 和NOD 样 受 体（Nod-like receptor，NLR）［28］。其中，TLR2 和TLR4 表达在细胞表面，而TLR9 和NOD 分别位于内体和胞质。这些受体不仅参与抗原识别和抗原呈递细胞的活化，同时也是自噬信号通路的上游分子［29］。

体外定量聚合酶链反应和免疫组织化学检测结果均表明，TLR9 在肺结节病中的表达显著增加，主要在轻型患者中上调；NOD1、NOD2、TLR2、TLR6的表达水平则无显著变化，与病情严重程度无相关性［30］。该研究还发现TLR9 可上调趋化因子配体CXCL10 的表达，后者的表达水平与BALF 中淋巴细胞含量存在显著关联，提示TLR9 或许在肺内原位参与结节病炎症的起始和淋巴细胞招募。基因多态性检测的结果则各不一致。有研究发现结节病的TLR9 基因型与对照并无差异；也有研究发现TLR9 启动子区域T1237C 的C-等位基因亚型与结节病慢性化相关，提示该基因的多态性有一定临床意义［31-32］。

也有研究报道其他模式识别受体在结节病中的作用。WIKÉN 等［33］发现结节病患者PBMC 表面TLR2和TLR4 的表达显著升高，而联合刺激TLR2 和NOD2受体可使患者PBMC大量分泌TNF-α和白介素（interleukin，IL）-1β。TLR2 可被血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA） 结合，激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB） 通 路，上 调IFN-γ、TNF-α、IL-10、IL-18，从而调控肉芽肿性炎症［34］。免疫组织化学检测结果也证实TLR2 在结节病纵隔淋巴结中染色强度显著上调，其表达量与疾病活动度相关［35］。

2.2 抗原呈递细胞

目前研究公认肺泡巨噬细胞是结节病中最重要的抗原呈递细胞。除了负责抗原识别、介导炎症反应，活化的巨噬细胞聚集融合形成的类上皮细胞和多核巨细胞还参与构成结节病肉芽肿，是损伤受累器官功能的因素之一。其中的重要环节包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1 （mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）通路和Ras 相关的C3 肉毒素底 物1 （Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）通路。

mTORC1 通路在结节病肉芽肿的形成中至关重要。对家族聚集性结节病的全基因组测序显示，mTORC1通路可调控下游的巨噬细胞聚集、炎症通路和糖酵解代谢。特异性敲除小鼠巨噬细胞的Tsc2基因后，mTORC1 通路的慢性激活使巨噬细胞向M2 型分化，并诱导肉芽肿的形成；mTORC1通路还可通过细胞周期蛋白依赖性激酶4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）蛋白调控巨噬细胞的代谢活动，增强糖酵解，抑制NF-κB 通路和凋亡信号。应用雷帕霉素抑制mTORC1通路后，肉芽肿形成和巨噬细胞糖酵解活性均可被抑制［36］。与未患病个体相比，结节病患者差异表达的基因主要富集在自噬和囊泡转运相关蛋白（NOD2、 Rac1 以 及Rac1 的 上 游 蛋 白EPHA2 和KALRN 等）中［37-39］，而肉芽肿内差异表达基因主要富集于mTOR 和Rac1 两条自噬相关通路中［29］。这些通路中基因的多态性可能削弱了机体清除病原体的能力，使肉芽肿性炎症趋于慢性化。另一方面，也有研究发现结节病患者的巨噬细胞吞噬能力增强。CROUSER等［40］的研究显示，在结核分枝杆菌诱导的结节病肉芽肿模型中，调控肉芽肿形成的基因富集于吞噬溶酶体介导的抗菌途径中，包括吞噬溶酶体的形成、融合、酸化和巨噬细胞抗原呈递等；而应用药物直接下调mTOR通路（雷帕霉素）或抑制吞噬溶酶体功能（巴佛洛霉素或氯喹）均可使肉芽肿消退。

除了肺泡巨噬细胞，树突状细胞（dendritic cell，DC）也参与结节病的抗原呈递。BROOS 等［41］发现，肺泡巨噬细胞产生的CCL20 等趋化因子可诱导单核细胞来源的DC聚集，并在IL-17A 的作用下融合形成多核巨细胞。对结节病组织标本的研究显示，成熟DC 主要聚集于结节病患者的淋巴结中，且相较肺泡巨噬细胞能更强地刺激T细胞克隆增殖；而靶器官或组织（如肺、皮肤、外周血）中以未成熟DC 为主，功能也呈现为低下状态［42-44］。另外，TEN 等［45］发现，结节病患者BALF 内的髓系来源DC（myeloid dendritic cell，mDC）上调，这些mDC 与幼稚CD4+T细胞共培养时，诱导CD4+T 细胞分泌TNF-α 的能力也显著高于未患病者的mDC。

2.3 效应T细胞

传统观点认为在结节病中，Th1 型CD4+T 细胞是主要的效应T细胞亚群［46-48］；但最近10年的研究发现Th17亚群同样重要，尤其是在LS患者中。多项研究报道该亚群的分化与结节病患者的病情转归相关。FACCO等［49］发现，分泌IL-17和IL-23的CD4+T细胞大量存在于结节病患者外周血和BALF 中，免疫荧光染色显示这些细胞定位于肉芽肿内部，且在病情复发患者中丰度显著增高。另一项研究［50］表明经结核抗原刺激后，LS患者外周血中Th17型细胞因子IL-17分泌水平的上调程度相比非LS患者和未患病者更显著，而Th1型因子IFN-γ在LS和非LS群体中则无显著差异。

结节病患者肺内的Th17 亚群可进一步转化为介于Th1 和Th17 之 间 的Th17.1 亚 型［51-52］。在IL-12、IFN-γ 和IL-23 的 诱 导 下，Th17 分 化 为Th1/Th17 细胞，兼具Th1 和Th17 的特征。这群细胞在IL-12 和IFN-γ 作用下又可以进一步分化出Th17.1 细胞，又称非典型Th1 细胞，具有部分Th1 的特性，可分泌IFN-γ 和IL-17A。约60% Th17.1 细胞仅分泌IFN-γ，5%仅分泌IL-17A，1%同时分泌两者。Th17.1的作用尚未完全阐明，但该亚群的丰度及其分泌细胞因子的类型可能影响病情严重程度和转归。在LS 患者中，Th17.1（定义为CCR6+CXCR3+CCR4-）占CD4+T 细胞的比例约为60%；该占比在非LS 患者中约为40%，在 进 展 至 纤 维 化 的 非LS 患 者 中 为60%～90%［53］。BROOS 等［54］发现在结节病BALF 和纵隔淋巴结中，Th17.1 为优势分化亚群，且与疾病慢性化相关。KAISER 等［55］却 发 现 Th17.1 （ 定 义 为 Tbet+RORγT+CD4+T细胞）克隆扩增提示较好的病情转归，更多见于LS 患者；另外，LS 患者中细胞因子的表达谱更为丰富，包括IL-17A、IL-10、IL-22、IL-2等，而IFN-γ 的表达水平相对较低。这些研究阐释的观点互相矛盾，可能是由于Th17.1 亚群的定义不一致；但从功能水平而言，这些研究都提示以IFN-γ 为主的细胞因子环境与疾病慢性化和不良预后相关，而更高的IL-17A丰度有利于抑制炎症。

免疫调节失衡也是促进结节病病程发展的一个重要因素。多项研究报道LS 患者中Treg 介导的免疫抑制功能相对完好，包括可诱导共刺激分子（inducible co-stimulator， ICOS）和IL-10 等抑制性因子的表达量均高于非LS患者［56-57］。非LS患者肺内的Treg细胞则呈现出低活性状态，其免疫抑制功能受损的可能机制包括CTLA-4 分子数量和功能不足［58］或Treg 细胞表面CD95分子表达上调，从而促进Treg凋亡等［59］。

3 临床治疗

针对结节病尚无根治性措施，治疗原则为抑制肉芽肿性炎症，延缓疾病向纤维化进展及破坏器官功能。目前一线治疗药物仍为口服糖皮质激素，可显著抑制结节病肉芽肿性炎症通路中的细胞因子如IFN-γ、TNF-α 等，产生强大的抗炎作用。临床至少有一半结节病患者需依赖激素作为起始治疗。泼尼松起始剂量一般为0.5～0.75 mg/kg 或20～40 mg 维持2～4周，随后每4 周减10 mg，根据疗效调整，可在症状消失、肺功能好转6～24 个月后停药［60-61］。早期研究显示，适当降低起始诱导剂量至每日15 mg 也可改善肺部受累程度［62］。后期研究显示，患者的肺功能改善程度与激素起始剂量高低并无显著关联，而体质量增加却与起始剂量显著相关；基线肺功能较差、使用激素累积剂量较高的患者与使用小剂量激素治疗的患者相比，对二线或三线治疗的需求程度和疾病加重次数比较，差异并无统计学意义［63］，提示小剂量激素可能有较高的应用价值。二线药物为细胞毒性药物，可能通过下调CD4+T 细胞的代谢活性达到免疫抑制的效果，常用药物包括氨甲蝶呤和硫唑嘌呤，可替代激素使用；但由于肺毒性和肝毒性，抗代谢药物一般仍作为二线用药。细胞毒性药物的起效时间较长，对于急性起病患者仍需联合使用糖皮质激素。研究［64］显示，氨甲蝶呤和硫唑嘌呤的激素替代效果相仿，硫唑嘌呤组的感染概率较高。有研究［65］显示二线药物疗效差或不耐受者应用吗替麦考酚酯有助于激素减量，但对肺功能并无明显改善。

靶向生物制剂可作为三线治疗，目前以TNF-α拮抗剂为主，主要包括英夫利昔单抗（infliximab，IFX）和阿达木单抗。在结节病患者中，IFN-γ诱导巨噬细胞分泌TNF-α，参与肉芽肿形成［66］，因此靶向抑制TNF-α的生物制剂在部分结节病患者中展现出较好的疗效。IFX 对肺外结节病（包括皮肤、神经、心脏结节病等）更有效，也可应用于所有难治性患者。BAUGHMAN 等［67］在138 例慢性肺结节病患者中进行的Ⅱ期双盲多中心随机对照试验，发现IFX 对肺功能有改善作用，基线病情较重者应用IFX的获益更大。对16例慢性严重难治性结节病患者进行中位随访时间长达57个月的调查发现，IFX可显著缓解病情，产生激素替代效果［68］。另一项长期随访研究报道了IFX在常规治疗失败患者中的疗效，发现肺外结节病患者有持续获益，而肺结节病患者应用后肺部影像有持续改善，但无明确的肺功能获益证据［69］。KULLBERG等［70］分别收集了对IFX 有应答和无应答的肺泡灌洗液，发现在对IFX有应答的患者中，CD4+与CD8+T细胞的比例显著下降，CD4+T 细胞的活化标志CD69 表达下降，而IFX 无效的患者CD4+/CD8+T 细胞比例增加，CD69 表达无显著变化。阿达木单抗对于葡萄膜炎等眼部症状疗效较好；依那西普单抗对于皮肤结节病的疗效低于英夫利昔和阿达木单抗，戈利木单抗的效果同样不明显［71］。一项小样本观察性研究报道表明IFX 耐药肺结节病患者也可考虑使用阿达木单抗。2008—2015年在18例因不良反应或疾病进展终止IFX治疗的患者中应用阿达木单抗后，7 例患者的器官功能显著好转，6例疾病稳定，5例恶化［72］。

虽然激素、免疫抑制剂和TNF-α 单抗已在结节病治疗中占据主导地位，仍有部分患者因疗效不佳或不良反应无法继续治疗。mTORC1 通路在结节病中被认为可导致机体自噬异常。有报道，对激素无法减量至每日15 mg 以下的1 例肺结节病患者持续应用西罗莫司（2 mg/d）10个月后，咳嗽症状显著缓解，肺部CT 影像显示病灶大幅消退［73］；另有1 例肝移植患者术后出现新发肺结节病伴肝脏坏死性肉芽肿，应用雷帕鸣（rapamune）后症状显著改善，肺部影像恢复正常，肝脏活检显示肉芽肿消退［74］。这些临床病例报道提示mTOR 抑制剂可能具有治疗结节病的潜力。阿巴西普为CTLA-4 和免疫球蛋白的融合蛋白，可下调T 细胞共刺激信号，抑制T 细胞活化。初步临床试验显示阿巴西普作为结节病“后线”治疗用药，安全性良好，疗效研究仍在进行［75］。

尽管有少量研究发现B细胞介导的抗体产生和表型转换也参与LS 患者发病过程［10，76］，最常应用于抑制B 细胞活性的利妥昔单抗疗效却不明确。SWEISS等［77］在15例难治性肺结节病患者中应用利妥昔单抗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验并未获得一致结果，甚至有少量治疗其他疾病时应用利妥昔单抗后导致皮肤结节病的临床病例报道［78］。IL-12/IL-23p40 拮抗剂尤特克单抗对肺和皮肤结节病的疗效并不理想［79］。另外，流行病学调查显示吸烟人群结节病患病率较低，可能是尼古丁增加Treg细胞活性、抑制免疫所致。尼古丁用于结节病治疗的临床研究仍在进行中，其应用可能活化患者对TLR2和TLR9受体通路的应答，激活对病原体的清除反应，同时可以上调Treg 的功能活性，抑制炎症［80］。但对于治疗前已产生尼古丁依赖的吸烟患者，由于其基础肺功能已经受损，不推荐此类治疗措施。

4 总结

目前研究发现有多种因素参与结节病的致病途径。吸入外来病原体或无机质，或自身抗原失去耐受可能为驱动因素。抗原暴露后，模式识别受体通路活化，上调趋化因子，释放TNF-α、IL-1β、IL-12 等炎症因子，并进一步激活肺泡巨噬细胞和DC。经过抗原呈递，CD4+T 细胞大量激活，其中Th1 和Th17 是主导亚群；Th17 还可进一步分化为Th17.1，影响患者的病程转归。在预后较好的LS 患者中，细胞因子谱较为丰富，由IL-17A和IFN-γ主导炎症，Treg细胞功能相对完好，炎症得以自限；而非LS 患者中以IFN-γ、IL-12 等Th1 型因子为主，IL-17A 水平较低，Treg 功能低下，TIM、CTLA-4 等有抑制功能的分子表达较低，炎症过度活跃，疾病慢性化。在IFN-γ、TNF-α、IL-1β 等因子形成的炎症微环境中，mTOR和Rac1 通路介导的自噬和吞噬溶酶体功能异常影响巨噬细胞表型和代谢状态，最终形成结节病肉芽肿，损害器官功能。

结节病治疗的前线药物为糖皮质激素和免疫抑制剂；激素和免疫抑制剂无效或器官功能严重受损者可应用生物制剂靶向抑制TNF-α，其中英夫利昔单抗和阿达木单抗展现出明确疗效。另外，针对结节病中异常激活的mTOR通路，mTOR抑制剂用于激素替代治疗，显示出一定应用前景。

利益冲突声明/Conflict of Interests

所有作者声明不存在利益冲突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者贡献/Authors'Contributions

张琳程主要完成论文撰写；钟华指导论文构思及修改。所有作者均阅读并同意了最终稿件的提交。

ZHANG Lincheng is responsible for drafting of this article.ZHONG Hua is responsible for designing and revision of this article.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2021-08-17

·Accepted：2022-06-23

·Published online：2022-07-26