先天性视盘凹陷性异常的临床特征与治疗研究进展

邹弋华，彭 婕，赵培泉

上海交通大学医学院附属新华医院眼科，上海 200092

先天性视盘凹陷性异常（congenital cavitary optic disc anomalies，CCODA）是一类少见的造成视力损害的先天性眼部发育异常性疾病，主要包括牵牛花综合征（morning glory syndrome，MGS）、视盘缺损（optic nerve coloboma，ONC）、视盘小凹（optic disc pit， ODP） 和 盘 周 葡 萄 肿 （peripapillary staphyloma，PS）。此类疾病的眼部特征相似，容易混淆。此外，CCODA 常伴有其他眼部并发症，如屈光不正、黄斑病变、视网膜脱离（retinal detachment，RD）等，可进一步威胁患者视功能。目前，国内对于此类疾病的临床特征及治疗多为个例报道，缺少大样本分析及系统总结。本文针对CCODA 的人口学特征、发病机制、眼部特征、全身系统性异常、鉴别诊断以及治疗方法最新进展作一综述。

1 流行病学特征

CCODA 属于罕见眼病。在儿童人群中，MGS、ONC 的发病率分别为2.6/10 万［1］和8.9/10 万［2］。先天性ODP 在人群中发病率约为10/10 万［3］。ONC 单双眼发病率相近，余均为单眼多见。MGS 男女发病比例约为1∶2，余无明显性别差异［4］。

2 发病机制

由于缺乏病理生理学依据支持，不同CCODA 的发病机制存在较大争议。眼底表现上，MGS 和PS、ONC 和ODP 这2 组疾病内部关系似乎较为密切。有学者认为不同CCODA 可能是同一种疾病的不同表现类型［5］；也有学者认为这些疾病之间是相互独立的。胚胎学上，CCODA 的发生主要可能和胚裂闭合不完全或中胚层发育异常有关。胚裂是早期视杯及视柄下方的一个裂缝，是视神经纤维入脑的通道，也是胚胎血管进入眼球的孔道。正常胚裂在第5～7周闭合，闭合不完全时可发生葡萄膜及视盘缺损［6］。ODP 可能与后期神经外胚叶发育异常导致视神经纤维发育缺陷有关［7］。MGS 的视盘前胶质组织及血管异常可能与原始神经外胚层发育异常有关。PS 可能与胚胎第20 周时中胚层发育异常导致巩膜分化不全有关［5］。

遗传学上，大部分CCODA 无显著遗传特性，多为散发病例。少数与视神经发育过程有关的基因被报道与CCODA 相关，如PAX2（paired box 2）、PAX6（paired box 6）、CHD7（chromodomain helicase DNA binding protein 7） 等，染色体片段缺失也有个例报道［8］。

3 临床表现

3.1 眼部主要特征

各种CCODA 以视盘异常凹陷为主要特征，但也各有不同。MGS 典型表现为视盘呈漏斗样凹陷，视盘中央可见灰白色胶质组织，盘周血管数量增多，走行笔直似车轮样，盘周可见一圈脱色素环［9］。ONC典型表现为视盘扩大，呈白色闪光的碗状凹陷，凹陷界限分明，偏心向下，视网膜血管管径正常，可由缺损边缘屈膝样爬出。PS 的典型表现为围绕视盘较深的后巩膜凹陷，视盘正常，中央无胶质组织，视网膜血管大致正常，盘周偶可见视网膜色素紊乱。ODP典型眼底表现为视盘上圆形或椭圆形的小凹陷，颜色可为灰色、白色、黄色，约70%位于视盘颞侧，数量 一 般为1 个，也可有2 个或3 个［10］。除 了ODP 以外，CCODA 患眼视力普遍较差，多低于0.1 以下，常合并屈光不正、斜视、眼球震颤等，视力受损程度主要与黄斑发育情况及累及程度有关。

3.2 眼部并发症

CCODA 可能伴有的其他眼部异常包括小眼球、瞳 孔 残 膜、 永 存 胚 胎 血 管 （persistent fetal vasculature，PFV）、葡萄膜缺损等。其中，MGS 合并PFV 临床上较为常见，病情容易进展，进展迅速者可出现并发性白内障及继发性青光眼，严重威胁患者的视功能，需早期手术治疗以保住眼球及残存视功能。

RD 是CCODA 严重的眼部并发症之一。约30%的MGS 可 合 并RD［11］。MGS 相 关RD 可 为 孔 源 性（存在明确的视网膜裂孔）、牵拉性（存在玻璃体或增殖膜的牵拉）和渗出性（存在视网膜下积液），其中以渗出性最多见。ONC合并RD的发生率约为6%［2］，ONC 合并脉络膜缺损者RD 比例更高，可达20%～40%［2］。ONC 相关RD 可发生于缺损区或周边，合并脉络膜缺损者多为孔源性，原因可能是缺损区视网膜组织变薄，更容易发生裂孔。

有学者报道，50%以上的CCODA 可合并黄斑病变（maculopathy）［12］，主要表现为黄斑区视网膜下方或视网膜内层液体积聚导致黄斑区视网膜脱离或劈裂。ODP发生黄斑病变的比例为25%～75%［13］，多发生于30～40 岁，视力下降明显，应及时手术治疗。其余3 种异常发生黄斑病变的情况相对少见，但亦有病例报道。

CCODA 合并渗出性RD 或黄斑病变的发病机制目前尚未明确。学者们认为其视网膜内液或下液的来源可能为玻璃体或脑脊液［12］。对应的机制假说为动态压力梯度假说，即玻璃体腔内物质或脑脊液进入视网膜下间隙为小凹或其他异常沟通上下存在压力差。临床上可见视网膜脱离一过性恢复或自发缓解等现象。此外，玻璃体牵拉亦可能具有诱发作用。

3.3 其他系统异常

CCODA 常合并其他系统异常。据报道，高达45% 的MGS 可合并烟雾病、基底脑膨出、胼胝体发育不全、PHACE 综合征等全身其他系统异常［4］。而ONC 可合并Walker-Warburg 综合征、Aicardi 综合征、CHARGE 综合征等多系统异常。CHARGE 综合征表现为眼部缺损、心脏病变、后鼻孔闭锁、生长发育迟缓和（或）神经系统异常、性腺发育不良、耳畸形或和耳聋，是最常见合并眼部缺损的综合征之一［14］。PS 可有合并颅面部畸形［15］。ODP 有关的其他系统异常包括Aicardi 综合征、Cobb 综合征［16］等。因此，对CCODA 患儿应强调全面的全身检查，尤其是神经系统、内分泌系统等，以早期发现严重的其他系统异常并进行相应治疗。

4 辅助检查

CCODA 临床常用的辅助检查包括A/B 型超声、计算机断层扫描（computed tomography，CT）/磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 检查、光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）、荧光素眼底血管造影（fluorescein fundus angiography，FFA）、电生理检查、视野检查等。B超上均可表现为眼球后极部漏斗样凹陷。ODP在B超上偶可发现小凹对应处的筛板缺陷［17］。CT及MRI上可见MGS、ONC、PS 眼环均向眼球后壁球形突出，呈漏斗状、葫芦状或烧瓶状，视神经及视交叉可见膨大［18］，偶可同时发现神经系统异常表现，如基底脑膨出、胼胝体发育不全，联合磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）检查可确定有无头颈部血管异常如烟雾病等［19］。

近 年 来， 扫 频 OCT （swept-source OCT，SSOCT） 和 频 域 OCT （spectral domain OCT，SDOCT）的快速进展被报道有利于临床鉴别各种CCODA［4］。OCT 上MGS 表现为视杯扩大深凹，盘周视网膜神经上皮层萎缩变薄，视网膜神经纤维层厚度增加，黄斑厚度减少。视盘凹陷内偶可见视网膜下腔和蛛网膜下腔异常沟通［20］。SDOCT 和SSOCT 研究阐明MGS 凹陷中央上方存在视网膜前膜，可能是导致牵拉视网膜而血管呈放射状走行的原因［21］。OCT 上ONC 表现为缺损区视网膜脉络膜-巩膜凹陷，较MGS和PS更浅。ODP表现为视盘内一个凹陷的暗区，可深浅不一，形状多样。ONC 和ODP 在OCT 上表现较为相似。二者凹陷上方均可见一层横跨视杯上方的高反射信号膜［4］。合并视网膜劈裂时，可见视网膜各层内存在桥状、柱状组织及积液［22］。此外，SSOCT 发现ODP 筛板结构缺陷，小凹底部的后部还可见到低反射信号囊腔，可能提示为眼球后的蛛网膜下 腔［23-24］。 OCT 血 管 造 影（OCT-angiography，OCTA） 检查可见MGS 视网膜血管密度增加，较ONC和ODP更为密集［25］。

FFA 检查主要表现为视盘或缺损区早期呈弱荧光，晚期为强荧光［7］。盘周可见一强荧光环提示视网膜色素上皮改变。MGS 可见视网膜血管增多、纤细，呈放射状走向周边，可伴有周边无血管区及末梢荧光渗漏［26］。

CCODA 患眼电生理检查一般较正常眼明显下降，但视觉诱发电位（visually evoked potential，VEP）检查和全视野视网膜电图（electroretinogram，ERG）检查尚无大样本量的临床报道。

MGS、ONC、PS 视力一般较差，视野检查可表现为生理盲点扩大、局部视野缺损及旁中心暗点等［6］。

5 鉴别诊断

其他需与CCODA 鉴别的疾病主要有青光眼、后巩膜葡萄肿、视盘发育不良等。

青光眼是由于眼压升高导致视神经纤维进行性受损及视力下降、视野缺损等为主要特征的神经退行性改变。CCODA 患者眼压无异常升高，视野损害呈非进行性［27］。

后巩膜葡萄肿指巩膜及深层的葡萄膜向外扩张、膨出，形成葡萄肿。高度近视眼多伴有后巩膜葡萄肿，其发病年龄较大，凹陷坡度较缓，且双眼发病的概率较高。

视盘发育不良指视神经纤维数量减少引起的视盘偏小，盘周可有一圈黄色外晕，为视网膜色素上皮越过巩膜筛板外缘形成的“双环征”，多双眼发病，2/3可无症状。

6 治疗

6.1 屈光不正及弱视治疗

CCODA 患儿常可合并屈光不正，故对于视功能较好的患儿，早期散瞳验光明确诊断并配镜矫正对提高部分患儿视力具有重要意义。国内有研究报道对视功能较好的MGS 患儿，戴镜矫正屈光不正及规范弱视训练对提高患者视力具有一定疗效［28］，故对于能合作的患儿，尽早进行相应的训练治疗对提高视功能可能具有一定帮助。

6.2 视网膜脱离及黄斑病变的手术治疗

根据不同的眼部合并症，CCODA 的手术治疗方案有所不同。对于合并PFV 和葡萄膜缺损的手术治疗，既往已有较为详细的文献综述。对于合并视网膜脱离及黄斑病变，国内外目前主要的手术治疗方法包括视网膜激光光凝术和玻璃体切除术，早期其他治疗方法包括口服糖皮质激素或乙酰唑胺、黄斑扣带术等由于疗效差及手术难度大已基本不再采用。

6.2.1 围绕视盘或缺损区视网膜激光光凝术 当视网膜平伏时，激光通过热效应诱导盘周视网膜外层和视网膜色素上皮层之间产生粘连，从而阻碍液体从视盘凹陷或缺损区进入视网膜下间隙。因此，推荐尽早进行眼底筛查，明确诊断且未发生视网膜脱离时，可施行预防性视盘或缺损区周围激光光凝以早期预防视网膜脱离［29］。此方法短期疗效及安全性较好，远期疗效尚待证实。对于已出现视网膜脱离者，激光治疗可促进视网膜色素上皮细胞吸收视网膜下积液，但无法阻止视网膜内层积液迁移，积液亦会减轻激光斑的粘连效果，故疗效欠佳。但若积液逐渐自发恢复，可尝试施行补救性的激光光凝预防视网膜脱离复发［12］。6.2.2 玻璃体切除术 玻璃体切除术主要目的是实现视网膜解剖复位，尽可能保住视功能。对非渗出性视网膜脱离、黄斑区视网膜脱离导致视力下降者推荐手术治疗以改善视力［30-31］。对于广泛渗出性视网膜脱离反复发生或逐渐进展者，应慎重考虑此术。治疗原理是彻底解除玻璃体牵拉，激光斑持续阻碍视网膜下积液的迁移，填充物顶压视网膜以利于视网膜下液的吸收。JAIN 等［12］在10 例患者中采用此治疗方法，术后无一例复发。然而，更大样本量的治疗效果及预后尚无报道。MGS 合并视网膜脱离采取玻璃体手术治疗的时机目前仍存在争议。既往由于部分患者可发生一过性自我缓解［32］，故学者们认为早期视网膜脱离并不适合采取手术治疗。最近，有学者认为全视网膜脱离晚期手术者预后差，而尽早手术者视网膜纤维增殖较少，操作难度更小，预后可能相对较好［11］。同时，对于不明确是否存在脑脊液渗漏者，手术效果仍缺乏大样本临床研究证实，理论上应慎重考虑手术。有个例报道此类患者可能出现硅油迁移至颅内、盘周激光效果差、术后复发率高等问题［33］。此外，对于晚期并发严重白内障或继发青光眼患者，可联合晶状体切除术以清除视轴障碍和降低眼压从而保护角膜和眼球。

6.2.3 其他手术治疗 其他手术方案多为个例报道。HIRAKATA 等［34］报道单纯玻璃体切除不联合激光治疗成功率约90%，但样本量较少，且长期复发率并不明确。有学者报道内界膜剥除后手术效果良好［35］；有学者建议剥除视盘前胶质组织［36］，但可能对视神经造成损害。有学者提出自体内界膜填充小凹［37］，也有学者报道在视盘凹陷内填充组织胶［38］，其疗效及安全性均有待进一步大样本临床研究证实。

7 总结与展望

CCODA 是一类造成视力损害的先天性视盘凹陷性发育异常，主要包括MGS、ONC、PS 及ODP。此类疾病临床少见，发病机制尚不明确，临床特征需仔细鉴别。CCODA 可伴有屈光不正、黄斑病变和视网膜脱离等并发症，早期明确诊断及治疗对提高或保留患儿一定的视功能具有重要意义。CCODA 可合并不同的全身系统性异常，应强调早期排查严重的其他系统疾病以保护患者生命。随着OCT等检查技术的不断进步，各种CCODA 的解剖学特征及发病机制有望得到深入研究。CCODA 的治疗方法主要包括戴镜矫正屈光不正及弱视训练、早期视网膜激光光凝术和视网膜脱离后的玻璃体切除术。不同治疗方法的远期疗效及安全性仍有待进一步的大样本临床研究证实。在未来，CCODA 的发病机制以及如何有效防治视网膜脱离这一并发症将是研究的重点和难点。