肌萎缩侧索硬化相关的心血管自主神经功能障碍研究进展

李泽慧，刘茂，张旻

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种进行性神经系统变性疾病，主要累及大脑皮质、脑干和脊髓的运动神经元，临床多表现为肌肉无力、萎缩，且最终进展为四肢瘫痪，累及吞咽及呼吸功能，一般在3～5 年内死亡[1]。早期研究认为ALS 是一种单纯累及运动系统的疾病，但越来越多的证据表明，ALS可累及多个系统，从而引起认知功能障碍、精神行为症状及自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）功能障碍[2,3]。研究发现，ALS在早期病程中即可出现轻微心血管自主神经功能障碍，从而增加心律失常和猝死的风险[4]。本文将从交感神经、副交感神经功能障碍的生理、病理学表现及可能的机制对ALS心血管自主神经功能障碍进行总结和讨论。

1 心血管交感神经系统

既往多个研究发现ALS患者静息状态下的心率（heart rate，HR）显著高于对照组[4,5]，部分研究发现血压（blood pressure，BP）与对照组差异无统计学意义[5,6]，而亦有其他研究发现ALS 患者静息BP 显著高于对照组[4]。ALS患者给予α肾上腺素受体激动剂时，BP反应性与对照组差异无统计学意义，而给予α肾上腺素受体阻滞剂时BP反应性较对照组显著增加，提示ALS患者可能存在外周血管交感神经功能亢进的亚临床改变[4]。有研究显示ALS 患者[8 例ALS，病程（9.5±3.8）年，均依赖呼吸机]基线时血浆去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）水平升高[4]，静脉注射NE 后BP 增加的幅度与对照组差异无统计学意义[4]，但其中有2 例循环衰竭的患者基线NE 水平最高，而BP对静脉注射NE 的反应性最低[4]。NE 由交感神经末梢分泌，其水平的增高反映出基线交感神经张力的增加，交感神经功能亢进导致BP 对静脉注射NE 的反应性降低可能与肾上腺素受体下调或敏感性减低有关[4]。另一项研究则发现8 例运动神经元病（motor neuron disease，MND）患者[ALS 5 例，病程（47.9±27.2）月，进行性脊肌萎缩症3 例，病程（58.2±26.8）月，均依赖呼吸机]的基线NE 水平均在正常范围，但对静脉注射NE 的反应增高（Polinsky 标准[7]），提示肾上腺髓质功能正常，肾上腺素受体敏感性增高[7]。这两项研究从不同角度提示ALS 伴发心血管交感神经系统功能亢进。具体结论的差别可能与研究对象的疾病特征、病程和评估方法有关。

心率变异性（heart rate variability，HRV）的频域分析可间接反映心脏交感神经和副交感神经的调控水平及二者之间的平衡关系[8]。低频（low frequency，LF）频段（0.04～0.15 Hz）和高频（high frequency，HF）频段（0.15～0.40 Hz）的HRV 分别反映心脏交感神经和副交感神经的调控水平[9]。血压变异性的频域分析中，LF频段的血压变异性反映血管交感神经调控水平[10]。既往研究发现，静息状态下，ALS患者心率LF功率与对照组无显著差异或高于对照组，提示交感神经功能是保留或亢进的[5]；而在交感刺激性实验中（如倾斜实验、颈部抽吸法中以0.1 Hz刺激颈动脉压力感受器）心率和血压LF功率则出现增加的不足的现象，提示ALS 患者出现了交感神经的反应性减低[5,11]。然而，对于心率LF功率所反映的生理学意义尚存在分歧，亦有学者认为心率LF功率同时反映了交感神经及副交感神经的心脏调控水平，因此并不能将心率LF 功率的变化直接等同于交感神经心脏调控水平的改变[8]。

不同于HRV 中LF 功率对于交感神经心脏调控水平的间接反映，肌肉交感神经电位测量（用钨电极直接插入腘窝腓神经束，用纤维造影技术记录不同时间段的肌肉放电频率）可通过直接检测交感神经的动作电位来评估其兴奋性，即肌肉交感神经活性（muscle sympathetic nerve activity，MSNA）[12]。静息状态下，ALS 患者较对照组的MSNA 显著增高[6,13]，但在刺激交感神经系统的情况下[如倾斜试验、疼痛刺激、呼吸暂停、下肢负压试验（lower body negative pressure，LBNP）、冷加压实验]，MSNA的反应性却减低[6,13]。静息和应激两个状态下交感神经活动的水平可以用“高限效应”，即静息交感神经过度活跃导致其反应减弱来解释[13]。

心脏碘标记的间碘变胍（去甲肾上腺素的生理类似物）单光子发射计算机断层成像技术（metaiodobenzylguanidine-single photon emission computed tomography，MIBG-SPECT）是一种心脏交感神经功能的诊断方法[14]。MIBG 的摄取（用“心/纵隔”表示，即heart/mediastinum，H/M）减少表明心脏交感神经节后功能受损[14]，洗脱率（washout ratio，WR）增加则表明心脏交感神经节后功能亢进[14]。Tanaka 等[14]发现ALS 患者（中位病程11 月）的WR显著高于对照组，而2组的H/M差异无统计学意义，提示心交感神经功能亢进。Druschky等[15]则发现ALS 患者（病程不明确）H/M 显著低于对照组，认为其存在心交感神经功能障碍。值得注意的是，该研究中约半数患者基线HR 超过75 次/分，2例患者甚至达到心动过速标准，提示可能存在交感神经失神经引起的受体超敏反应[15]。然而，这项研究并未纳入WR指标，且与Takana研究中的对象所处的病程阶段可能不同，这些都可能导致结果出现差异。

在动物研究方面，Kandinov等[16]发现SOD1基因G93A突变的转基因小鼠在较早阶段（7～14/15周）静息时的HR和BP显著高于野生型小鼠，而在晚期（19～20 周）则显著减低至与对照组差异无统计学意义，提示ALS所致的心血管系统交感神经功能在病程初期表现为亢进，而在病程进展后下降。ALS患者晚期（死亡前2月内）的Q-T间期与早期（起病2月内）相比显著延长，可能也和心脏交感神经功能的动态改变相关[17]。Shindo等[18]对散发型ALS进行随访发现静息MSNA的平均值在第二次（与第一次检查至少间隔6月）显著低于首次，且MSNA随病程的进展而减低，提示交感神经功能随病程进展逐渐减低。然而，Nygren等[13]却未发现静息MSNA与病程的相关性。其他学者也未发现心率或血压变异性的频域和（或）时域的参数与ALS 病程的关系，这可能与研究人数和研究方法不同有关，这种分析方法在其代表的生理意义方面具有局限性[5,10]。

2 心脏副交感神经系统

既往有研究发现心脏副交感神经的反应[深呼吸、Valsalva动作、模拟潜水实验、握拳试验（sustained handgrip，SHG）]在ALS患者未发生明显改变[19]。而Merico等[5]则报道了ALS深呼吸时呼气/吸气RRI比值（E/I ratio）的改变和Valsalva动作后RRI比值的减低，这项研究中球部起病者约占半数，比例高于前述研究，提示延髓受累者可能有更严重的ANS损害。

HRV 频域分析中的HF 频段反映心脏副交感神经调控水平[8]。在静息状态下，ALS患者心率HF功率以及反映副交感神经功能的时域参数（SDNN、rMSSD、PNN50%）显著减低[5,20]。此外，在以每分钟16 个周期控制呼吸、颈部抽吸法中以0.2 Hz 刺激颈动脉压力感受器来刺激迷走神经时，心率HF 功率未发生明显改变[5,10,11]。以上研究提示副交感神经静息时的心脏调控水平以及反应性均减低。

3 心血管系统交感与副交感功能平衡

有学者用HRV 的方法发现，在静息状态下，ALS 患者的低频高频功率比值（LF/HF）增高，提示交感-副交感之间的平衡被破坏，且交感神经相对占优势[20]。LF 和HF 功率在刺激交感或副交感神经的实验中不能相应增加或减少[5,10,11]，提示交感和副交感神经的反应性均减低。Pavlovic 等[20]在Ewing 心血管自主神经功能系列试验中发现副交感神经的功能障碍较交感神经更重。

值得注意的是，这种心血管ANS 损害可能继发于缺氧、长期卧床、感染、严重的肌肉萎缩和呼吸衰竭等[19]。然而，并非所有长期使用呼吸机和严重肌肉萎缩的ALS 患者都会出现心血管ANS 损害，而呼吸机依赖的Duchenne 肌营养不良患者通常不会出现明显的循环波动[4]，提示ALS患者心血管ANS功能障碍更可能是由疾病本身所导致。ANS 损害可能和呼吸衰竭一样，是造成ALS患者死亡的重要因素。

4 心血管自主神经功能障碍机制

4.1 生理机制

压力反射在调节BP和HR过程中起到至关重要的作用[21]。然而，刺激压力感受器的实验发现ALS患者存在压力反射敏感性（barorereflex sensitivity，BRS）的减低[22]。压力反射功能障碍可引起BP与HR的协调调节异常，比如引起高血压发作时的心动过速[21]；也可导致高血压后持续性的低血压。这种情况常发生在夜间，去甲肾上腺素在交感神经末梢的长期高分泌和交感副交感神经失衡引起的血管肾上腺素受体下调，使得肾上腺素能受体在低敏感的条件下，如交感神经张力小幅度降低（夜间交感神经张力减低）时，也可能导致显著的低血压，此时若HR 不出现相应的调节，可能会导致患者发生猝死[4]。此外，Tutaj等[23]通过面部冷水试验（为一种基于非压力反射的实验，该刺激经三叉神经传递到孤束核，可用于评估非压力感受器介导的自主神经传出通路的完整性，正常情况下可引起HR的减低和BP的升高，且HR的改变早于BP[24]）发现，连枷表型的ALS患者与经典型ALS和对照组相比，BP的反应性显著增加，而经典型ALS患者HR反应的潜伏期延长、持续时间缩短，提示不同临床亚型的ALS 患者非压力感受器依赖性的自主神经传出通路不同形式的异常表现。

4.2 病理机制

中枢自主神经网络（central autonomic network，CAN）（包括岛叶皮质、扣带回、杏仁核、下丘脑、中脑导水管周围灰质、孤束核和延髓腹外侧等结构）通过复杂的联系在中枢层面调节自主神经功能[25]。疑核和网状结构的病变[26]提示ANS损害在延髓受累的ALS 患者中更常见[5]，在ALS 患者中神经元变性可由运动区扩展到自主神经控制相关的核团，最终导致患者交感及副交感功能的失衡[5]。研究发现，ALS 患者下丘脑、额颞叶皮质、海马及杏仁核等部位的神经元和皮肤自主神经纤维都出现了43 kDa Tar DNA 结合蛋白（TDP-43）的沉积和胶质细胞细胞质包涵体形成，这也为ALS患者中枢及外周自主神经的受累提供了病理学上的依据[26-29]。值得关注的是，ALS 可合并额颞叶变性（frontotemporal lobe degeneration，FTLD）[30]，而额颞叶既能调控认知，也是中枢自主神经网络的一部分[25]，ALS认知与自主神经功能的关系值得进一步研究。

除了TDP-43 的沉积，亦有学者在曾出现过体位性低血压和心脏骤停的ALS 患者的脑干和胸髓的中间外侧柱（intermediolateralis，IML）发现了Lewy小体[29]，为脊髓自主神经系统结构受累提供了解剖学证据。另外，ALS患者病程中出现的交感神经活性异常可能与脊髓IML神经元的病变有关，在病程相对较早的阶段交感神经活性增高可能由此处神经元兴奋性增高所致[13]，而中晚期的交感神经功能不足则与此处神经元丢失所导致的交感神经储备减少有关[29]。然而，两例铜/锌SOD1突变的ALS患者有显著的构音障碍和吞咽困难，并且曾出现直立性低血压及更严重的自主神经衰竭，但从未出现过交感神经亢进的表现，病理结果显示迷走神经背核和孤束核的病变以及IML 神经元丢失[31,32]。SOD1 基因突变的患者可能具有独特的ANS损害特征及病理改变。

5 心血管自主神经功能障碍与预后

Oey等[11]曾通过MSNA将ALS患者分为静息时交感神经活性增高和正常两个亚组，前者在LBNP 时MSNA 反应性显著减低，且医学研究委员会量表（Medical ResearchCouncil scale,MRC scale）评分低于60分，提示静息时交感神经功能亢进的患者疾病严重程度可能更重。在一项横断面研究中，静息HR 相对较快的组（病程＜36月）与HR较慢组（病程＞36月）相比，病程更短，病情更重，ALS 功能评定量表（ALS functional rating scale，ALSFRS）评分较低[11]。Tanaka 等[14]则对静息时交感神经功能亢进（WR≥40）和正常（WR＜40）的两个亚组进行了随访，发现WR显著增高的组ALSFRS评分更低、疾病进展更迅速、生存率更低。以上研究提示静息状态下交感神经功能亢进的患者可能有更差的预后。

Pinto 等[33]指出，在夜间氧合正常的患者中，心率变异系数（coefficient of variation，CV）在短期观察中（4 月）不会改变，然而，在一段较长的时间内（2年），趋于下降，其中3例（无心脏疾病）HR-CV极低的患者在评估的2月后发生猝死，低HR-CV值可能暗示预后较差。此外，Q-T间期延长也是预后不良的指标[17]。还有结果显示疾病进展速率与静息时BP的LF功率呈正相关，与倾斜实验时HR的HF功率呈负相关[10]，提示监测ALS患者心率和血压变异性有重要意义。

6 总结

综上所述，部分ALS患者可能仅存在心血管自主神经功能紊乱的亚临床表现，但也有部分患者可出现严重的自主神经功能衰竭。多数学者认为ALS 可引起心血管交感神经功能亢进及副交感神经功能障碍，但自主神经功能随着病程的动态改变尚存争议，这需要通过大样本及多种方法结合的纵向随访去进一步研究。此外，ALS心血管自主神经系统功能障碍既可表现为压力感受器介导的压力反射敏感性减低，也可表现为非压力感受器介导的自主神经传出通路异常。脑干压力反射中枢相关核团、中枢自主神经网络[26,28,29]的病变以及IML神经元的异常可能是ALS心血管ANS功能障碍的根源所在，但是这些部位的损害随ALS病程发展可能出现的变化尚不明确。此外，不同临床/基因ALS 亚型相关的自主神经功能异常及其对于预后的影响有待进一步研究。探索我国ALS 患者自主神经功能障碍的特点及可能的机制对于临床治疗和预后可能具有重要意义。