血清GFAP抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病患者的临床特征

刘波，唐玉兰，廖韦静，黎良胜

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optical spectrum disorders，NMOSD）是一组主要由体液免疫参与，抗原-抗体介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病谱，其发病急，症状重，预后较差，致残率高[1]。抗水 通 道 蛋 白4（aquaporin protein 4，AQP4）抗 体（AQP4-IgG）是其最特异性的血清学标志，为其致病性抗体，在NMOSD 的发病机制中起重要作用。然而，研究发现仍有20%的NMOSD 患者的血清AQP4-IgG 抗体呈阴性[2]，且用目前的发病机制尚不能完全解释其病变特征，推测其体内合并其他的病理性抗体和生物标志物。目前认为NMO 最本质的病理机制是星形胶质细胞损伤，神经胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）是星形胶质细胞的标志性生物标志物[3,4]。相关研究表明[5]，NMO 患者的血清中GFAP 浓度明显高于对照组，但这种升高是否与视神经病变或脊髓病变相关，仍需进一步研究。鉴于现国内关于GFAP 抗体阳性的NMOSD患者临床特点的研究较少，本研究回顾性分析合并血清GFAP 抗体阳性的NMOSD 患者的临床特征，进一步探讨血清GFAP抗体在NMOSD中的临床意义，为GFAP 抗体阳性的NMOSD患者的诊疗提供策略。

收集2016年9月至2020年5月就诊于广西壮族自治区人民医院及广西医科大学第一附属医院门诊或住院部的NMOSD 患者71 例，均符合2015 年国际NMO 诊断小组修订的NMOSD 诊断标准[1]，并且急性期均未接受大剂量糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。排除标准：双阳性抗体；严重肝肾等重要脏器损害、血液病及免疫缺陷病及其他严重内科疾病。71例患者包括AQP4 抗体并GFAP 抗体阳性患者17 例（GFAP 组）和仅AQP4 抗体阳性患者54 例（AQP4组）：①GFAP 组，男2 例，女15 例；首发年龄19～61岁，首发平均年龄（37.82±12.67）岁；②AQP4 组，男3例，女51 例；首发年龄13～69 岁，首发平均年龄（35.69±9.90）岁。分析比较2 组患者的临床资料，包括性别、首发年龄、首发症状、发病时间、临床特征、急性期EDSS 评分、血清AQP4 抗体、GFAP 抗体浓度、自身免疫抗体、磁共振影像等，并收集GFAP抗体阳性患者经大剂量甲泼尼龙冲击治疗后的扩展残疾状况评分量表（expanded disability status scale，EDSS）评分，比较激素治疗前后的EDSS 评分，分析激素的治疗效果。

采用SPSS19.0统计软件分析数据，计数资料以例(%)表示，Pearson χ2检验；符合正态分布的计量资料以（均数±标准差）表示，LSD-t检验；非正态分布的计算资料以中位数（上、下四分位数）表示，非参数检验Mann-Whitney U方法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2组患者均以女性为多，2组间的性别、首发平均年龄、首发症状、合并自身免疫抗体及其他自身免疫疾病比例、EDSS 评分相比，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。GFAP 组中14 例有脊髓损害，脊髓损害≥3 节段有78.5%（11/14），≤2 节段21.5%（3/14）；AQP4组中47例有脊髓异常信号，脊髓损害≥3节段76.5%（36/47），≤2 节段23.5%（11/47）。2 组患者脊髓损害节段≥3及≤2节段比例相比差异无统计学意义（P＞0.05）。GFAP 组患者的血清GFAP 抗体浓度主要集中在1∶10 与1∶100 之间，其中1∶100 6 例（14.8%），1∶32 3 例（18.5%），1∶10 8 例（31.5%）。将GFAP 抗体浓度为1∶100 定义为高浓度亚组，1∶32 及1∶10 定义为低浓度亚组，比较2 亚组的EDSS 评分，结果发现2亚组的EDSS评分差异无统计学意义（P=0.072），提示GFAP抗体血清浓度与疾病的残疾损害程度无相关性。

表1 2组NMOSD患者的临床特征

组别GFAP组AQP4组自身免疫抗体阳性/[例(%)]3(17.6)17(31.5)合并其他系统性免疫疾病/[例(%)]1(5.9)3(5.6)治疗前EDSS/[分,M(QR)]3.0(1.0,8.5)3.0(1.0,8.5)

17 例GFAP 抗体阳性患者中，单用激素治疗13例，激素联合吗替麦考酚酯治疗3 例，激素联合硫唑嘌呤治疗1例。17例患者经治疗后EDSS评分为2.0（0.5，3.75）分，由3.0 分下降至2.0 分，差异有统计学意义（Z=－1.995，P=0.046），表明治疗均有效。13 例经单用激素治疗后患者的EDSS 评分为2.0（0.5，3.75）分，由3.0 分下降至2.0 分，差异有统计学意义（Z=－3.822，P=0.000），提示单用激素治疗可以显著降低GFAP 抗体阳性NMOSD 患者神经功能残疾程度。

本研究对GFAP 抗体阳性的NMOSD 患者临床特征进行回顾性分析发现，该类患者中年女性患者居多，男女发病比例为1∶7.5，发病年龄分布较广，首次发病年龄可分布于19～61岁，首发症状多易累及视神经、脊髓；这些流行病学特征与AQP4 抗体阳性的NMOSD 患者相比无明显差异，也与国内外报道的NMOSD临床特征相似[1,6]。但Sechi等[7]的研究却认为，GFAP-IgG相关性NMO与AQP4-IgG相关性NMO在临床表现、脑脊液及影像学等方面有重要的区别。分析其原因可能是由于本研究纳入的GFAP抗体阳性的NMOSD患者样本量较小。尽管如此，本研究亦发现2 组患者临床特征的一些差异。例如，GFAP抗体阳性的NMOSD患者较少以视神经脊髓炎及其他脑干综合征为首发症状，这也进一步印证了Sechi等的结果。后续需要增大样本量进一步证实GFAP 抗体阳性的NMOSD患者的临床特征。

GFAP是一种Ⅲ型中间丝状蛋白，以单体形式存在，在中枢神经系统损伤及相关疾病发病中起重要作用。目前研究发现，GFAP 的损伤或缺损导致神经元髓鞘继发性脱失，进而引起星形胶质细胞损伤、神经元轴索变性及死亡[8]。而星形胶质细胞损伤被认为是NMO 最本质的病理改变。陈小玲等[9]的研究也发现CSF-GFAP 水平与急性期EDSS 评分呈正相关，并认为CSF-GFAP 水平与NMOSD 疾病严重程度相关，CSF-GFAP 水平可作为NMOSD 病情评估依据。此外，Sechi 等[7]的研究也指出NMO急性期脑脊液的GFAP-IgG水平显著增高，且与临床症状和脊髓损害的严重程度呈正相关，但经激素治疗好转后，脑脊液表达降至正常水平。本研究结果显示GFAP抗体阳性患者的抗体血清浓度与急性期EDSS 评分无相关性，提示血清抗体浓度与疾病的残疾损害程度无相关性。本研究结果和目前研究的结果存在差异，分析其原因可能是本研究部分患者为复发患者，且评价疾病的残疾损害程度的EDSS 评分为多次复发后累积残疾评分，而检测的血清GFAP 抗体浓度仅为此次免疫损伤后星形胶质细胞破坏的反应，亦或系样本量过小所致，后续应扩大样本量进一步观察。

目前NMOSD 急性期治疗主要药物有糖皮质激素冲击、静脉注射大剂量免疫球蛋白、血浆置换、激素联合免疫抑制剂等[10]。本研究中所有患者急性期经激素或激素联合免疫抑制剂治疗后症状均得到缓解，这表明合并GFAP 抗体阳性的NMOSD疾病预后较好。

本研究存在一定的局限性。首先样本量较小，其次本研究仅对患者的血清抗体浓度进行分析，而未对脑脊液中抗体的表达情况进行研究，此外也没有对激素治疗后GFAP 抗体的转归与疗效进行分析。在后续的临床研究中应继续扩大样本量，延长随访时间，更深入地探讨GFAP 抗体阳性在NMOSD 疾病的临床意义。综上所述，合并GFAP 抗体阳性患者在发病年龄、男女性别比例、首发症状、临床表现等方面与AQP4 抗体阳性的NMOSD患者相似，但合并GFAP抗体阳性的NMOSD患者较少以视神经脊髓炎及脑干综合征为首发症状。GFAP抗体阳性的NMOSD患者对激素治疗敏感，预后较好，但临床中需注意与自身免疫胶质纤维酸性蛋白星型细胞病相鉴别，遇到AQP4 抗体阴性的NMOSD进一步行GFAP抗体检测将有助于诊治。