晚期胰腺导管腺癌药物治疗进展

程月鹃，管 梅，王 湘，白春梅

中国医学科学院北京协和医院肿瘤内科，北京 100730

由于缺少有效的筛查手段和早期诊断方法，仅15%～20%的胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)患者确诊时可接受根治性手术治疗，大多数为局部晚期及转移性PDAC，药物治疗是其主要治疗手段。由于PDAC药物治疗进展缓慢，与乳腺癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤相比，其致死率仍较高。美国国家癌症研究所监测数据显示，2014年PDAC患者5年生存率为6%[1]，2020年约为10%[2]。2020年中国基于人群的癌症登记(population-based cancer registries, PBCRs)统计数据显示，所有恶性肿瘤患者年龄标准化5年相对生存率由2003—2005年的30.9%上升至2012—2015年的40.5%；但PDAC患者的生存率由11.7%降至7.2%[3- 4]。超过半数的PDAC患者确诊时肿瘤已出现转移，其5年生存率仅为3%[5]。如何提高晚期PDAC患者生存率是临床亟待解决的难题。基于真实世界数据的分析报告显示，虽然晚期PDAC患者的预后仍不理想，但相比未治疗者，治疗者的中位总生存期(overall survival, OS)可延长约2倍(8.1个月比2.8个月，P=0.0001)[6]。目前，PDAC的药物治疗主要包括化疗、分子靶向药物治疗、免疫治疗等。本文对近年来晚期PDAC药物治疗现状及进展进行综述。

1 化疗药物

1.1 一线化疗药物

化疗是晚期PDAC的主要治疗手段。1997年吉西他滨于美国获批用于晚期PDAC的一线治疗[7]，此后于亚洲开展的Ⅲ期随机对照临床研究(GEST)发现，氟尿嘧啶类口服化疗药物S- 1单药治疗的疗效不劣于吉西他滨单药(中位OS：9.7个月比8.8个月)[8]。目前，吉西他滨、S- 1单药化疗方案主要用于体力状态较差、不适合接受高强度用药方案的晚期PDAC患者。体力状态良好的转移性PDAC患者首选联合化疗，包括FOLFIRINOX方案[奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸(leucovorin, LV)+5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)]或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇(gemcitabine and nab-paclitaxel, GnP)。Ⅲ期随机对照研究(Prodige 4/ACCORD 11)证实，FOLFIRINOX方案一线治疗转移性PDAC的疗效显著优于吉西他滨单药，中位OS(11.1个月比6.8个月，P<0.001)、客观缓解率(objective response rate, ORR)(32%比11.3%,P<0.001)均明显改善[9]。另一项Ⅲ期随机对照研究(MPACT)则证实，转移性PDAC患者应用GnP方案治疗的生存获益优于吉西他滨单药(中位OS：8.5个月比6.7月，P<0.001；ORR：23%比7%,P<0.001)[10]。但需注意的是，虽然此两种一线化疗方案在ORR及生存期方面的疗效优于吉西他滨单药，但其毒性亦明显增多。包括系统综述在内的多项回顾性研究认为，FOLFIRINOX方案的疗效较GnP方案略好，但二者无显著差异[11- 13]。因此有必要探索此两种联合化疗方案的疗效预测因子，以实现个体化治疗。

回顾性研究结果显示，对于携带胚系BRCA1/2和/或PALB2致病基因突变的PDAC患者，与非含铂方案相比，采用FOLFIRINOX方案、FOLFOX方案(奥沙利铂+5-FU/LV)、吉西他滨联合顺铂等含铂方案化疗后，ORR(58%比21%，P=0.0022)[14]、中位OS(22个月比9个月,P=0.039)[15]改善更为显著。一项前瞻性多中心Ⅱ期随机对照研究评估了顺铂与吉西他滨联合/未联合维立帕利治疗50例携带胚系BRCA1/2和/或PALB2致病突变的晚期PDAC患者的疗效。虽然与未联合维立帕利组比较，联合组患者的部分缓解率(74%比65%，P=0.55)、中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)(10.1个月比9.7个月，P=0.73)、中位OS(15.5个月比16.4个月，P=0.6)均无明显提高[16]，但其疗效优于既往临床研究中晚期PDAC生存期相关数据。该研究为第一项证实含铂方案治疗胚系BRCA1/2和/或PALB2突变晚期PDAC疗效的前瞻性研究。

但具有胚系BRCA1/2和/或PALB2突变的晚期PDAC患者仅占比5%～9%，约17%～25%的PDAC可携带体系或胚系DNA损伤修复(DNA damage repair，DDR)通路基因突变，或同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)。回顾性研究结果显示，该类晚期PDAC患者采用含铂方案化疗的生存获益较无DDR突变或无HRD者显著[17- 18]。因此，美国国立综合癌症网络(National Comprehen-sive Cancer Network，NCCN)[19]及中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)[20]均推荐晚期PDAC患者进行体系及胚系基因检测，以协助制订最佳治疗方案。但目前存在的问题包括：(1)穿刺活检肿瘤组织不足，无法完成基于肿瘤组织的体系基因检测；(2)PDAC疾病进展快，测序结果等待时间较长，可能影响化疗方案的及时制订；(3)目前尚缺乏可指导PDAC治疗的HRD统一标准，目标序列二代测序检测的HRD发生率为14.5%～16.5%，而全基因组或全外显子测序时HRD发生率为24%～44%[21]。多方面原因增加了临床实践中根据患者基因突变状态选择最佳一线化疗方案的难度。

1.2 二线化疗药物

由于Prodige 4/ACCORD 11与MPACT两项研究结果发表前的10余年间，吉西他滨单药一直是晚期PDAC的标准一线化疗方案，因此迄今发表的有关二线化疗的随机对照Ⅲ期临床研究结果(NAPOLI- 1、CONKO- 003与PANCREOX)均针对吉西他滨为基础的一线化疗后疾病进展的晚期胰腺癌患者。

NAPOLI- 1研究是一项在全球14个国家、76个中心开展的非盲、随机、Ⅲ期临床试验，旨在比较伊立替康脂质体单药或联合5-FU/LV治疗既往以吉西他滨为基础的一线化疗方案治疗失败的转移性胰腺癌的有效性。研究结果显示，伊立替康脂质体联合5-FU/LV治疗组患者的中位OS(6.1个月)显著优于5-FU/LV组(4.2个月)或伊立替康脂质体单药组(4.9个月)，而5-FU/LV组与伊立替康脂质体单药组无显著性差异[22]。基于此项研究结果，伊立替康脂质体获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)与欧洲药品管理局(European Med-icines Agency，EMA)批准用于吉西他滨治疗失败后晚期PDAC的二线治疗，但该药目前尚未在中国上市。

CONKO- 003研究是一项在德国16个机构进行的随机、开放、Ⅲ期临床研究，旨在评价二线奥沙利铂、5-FU/LV联合方案在单药吉西他滨治疗失败的晚期胰腺癌患者治疗中的可行性。168例成年晚期PDAC患者被随机分配接受5-FU/LV或奥沙利铂+5-FU/LV治疗。结果显示，奥沙利铂+5-FU/LV联合组患者的中位OS(5.9个月比3.3个月，P=0.01)、中位PFS(2.9个月比2个月，P=0.019)均较5-FU/LV组延长[23]。而另一项Ⅲ期随机对照研究(PANCREOX)则显示，与5-FU/LV组比较，联合奥沙利铂(改良FOLFOX6方案)不仅未延长患者的中位PFS(3.1个月比2.9个月，P=0.99)，且中位OS(6.1个月比9.9个月)更短[24]。CONKO- 003与PANCREOX研究均采用了奥沙利铂联合5-FU/LV的方案，结果存在差异可能与治疗方案的用药强度不同有关。

目前体能状态良好的晚期PDAC患者多采用FOLFIRINOX方案或GnP方案作为一线治疗方案。对于一线治疗方案为GnP的晚期PDAC患者，特别是携带BRCA1/2和/或PALB2致病突变，或存在DDR/HRD基因突变者，二线治疗首选含铂方案(如FOLFIRINOX方案或FOLFOX方案)。日本的一项回顾性研究评价了GnP一线方案治疗后进展、二线使用FOLFIRINOX方案治疗的效果，该研究共纳入104例晚期胰腺癌患者，治疗后ORR为10.6%，疾病控制率为56.7%，中位PFS与中位OS分别为3.9个月和7.0个月[25]，提示对于晚期PDAC患者，GnP方案治疗失败后，FOLFIRINOX方案二线治疗仍有效。FOLFIRINOX方案一线治疗病情进展后是否采用GnP方案进行二线治疗尚缺乏其与吉西他滨单药疗效比较的随机对照研究。目前仅有的小样本单臂前瞻性研究[26- 27]显示，GnP方案二线治疗的ORR为13%～18%，中位OS为7.6～8.8个月。

综上所述，对于体力状态良好的晚期PDAC患者，FOLFIRINOX与GnP方案可互为一二线方案先后使用。一项纳入了3027例转移性PDAC患者的真实世界研究结果亦证实，一线FOLFIRINOX方案联合二线GnP方案与一线GnP方案联合二线FOLFIRINOX方案治疗转移性PDAC患者的中位OS相似，分别为11.9个月和11.5个月[28]。体力状态不佳的患者需根据一线治疗方案选择单药或可耐受的联合方案进行二线治疗。

即使是马戏团的狮子也会因为怕鞭打而学会坐在椅子上，但你们会说这是“良好的训练”，而不是“良好的教育”。

2 分子靶向药物

随着二代测序技术的进步以及抗肿瘤药物的进展，恶性肿瘤的治疗已进入精准化、个体化时代，但晚期PDAC的分子靶向药物治疗现状却不尽如人意。多种机制的分子靶向药物包括单克隆抗体(如贝伐珠单抗、西妥昔单抗)、信号转导通路抑制剂(BTK抑制剂、STAT3抑制剂)、作用于PDAC细胞外基质中透明质酸的聚乙二醇化重组透明质酸酶α(PEGPH20)等与化疗药物联合应用，经随机对照临床研究证实均未显示出特殊的优势。一项Ⅲ期临床研究(NCIC CTG PA.3)显示[29]，与吉西他滨单药相比，厄洛替尼联合吉西他滨可延长晚期PDAC患者的中位OS(6.24个月比5.91个月,P=0.038)和中位PFS(3.75个月比3.55个月,P=0.004)，但由于临床意义较小，该方案未在临床实践中广泛采用。上述分子靶向药物相关临床研究大多未根据分子标志物选择患者。近年来，针对特定基因突变的分子靶向药物治疗的研究逐渐增多，但仅有聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase, PARP]抑制剂用于胚系BRCA基因突变晚期胰腺癌患者的临床研究获得成功。

2.1 针对DDR相关基因

DDR相关基因主要指BRCA1/2、PALB2基因，其他包括ATM、CHEK2和RAD51等[30]。已完成的POLO研究是第一项在PDAC中根据基因突变情况精准选择特定患者且获得阳性结果的Ⅲ期临床研究。该研究纳入151例携带胚系BRCA1/2基因突变、此前接受至少16周含铂方案化疗且病情未进展的转移性PDAC患者，接受PARP抑制剂奥拉帕利或安慰剂维持治疗。与安慰剂组相比，奥拉帕利维持治疗组患者的主要研究终点中位PFS(7.4个月比3.8个月,P=0.004)[31]得到显著改善，但中位OS与安慰剂组无显著差异(19.0个月比19.2个月，P=0.3487)。不良反应方面，奥拉帕利组患者≥3级不良反应发生率为40%，安慰剂组为23%。提示奥拉帕利可用于携带胚系BRCA1/2基因突变且既往含铂方案化疗病情未进展患者的维持治疗，且具有口服方便，无铂类药物神经毒性的优点。

另一种PARP抑制剂卢卡帕利也在Ⅱ期前瞻性单臂临床研究中用于接受至少16周含铂方案化疗且病情未进展的转移性PDAC患者的维持治疗，与POLO研究不同，该项研究纳入的患者携带胚系或体系BRCA1/2和/或PALB2突变，结果显示卢卡帕利维持治疗组患者的中位PFS为13.2个月，中位OS为23.5个月，且患者可获得疾病缓解(胚系BRCA2突变者的ORR为41%，胚系PALB2突变者为50%，体系BRCA2突变者为50%)，从而证实PARP抑制剂的疗效不局限于携带胚系BRCA1/2突变的患者[32]。

携带胚系或体系BRCA1/2、PALB2以外DDR相关基因突变的PDAC患者是否可使用PARP抑制剂治疗，目前尚缺乏研究数据。正在进行的PARP抑制剂治疗晚期PDAC的临床研究除纳入其他DDR相关基因突变患者外，还将PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂、化疗药物或共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关(ataxia telangiectasia and Rad3-related，ATR)激酶抑制剂联合应用，以探索治疗疗效，其结果有待验证。

2.2 针对KRAS基因

PDAC患者普遍存在体系驱动基因突变，主要由KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A主导。IIb期随机对照临床研究显示，相较吉西他滨单药，EGFR单克隆抗体尼妥珠单抗联合吉西他滨能显著延长KRAS野生型晚期PDAC患者中位OS(11.6个月比5.6个月，P=0.03)[33]。但超过90%的PDAC组织中可检测到KRAS激活突变，其中以密码子12突变最常见。由于KRAS表面光滑缺少结合位点，与活性鸟苷三磷酸(guanosine triphosphate，GTP)和无活性鸟苷二磷酸(guanosine diphosphate，GDP)结合能力非常强，且胞内GTP/GDP浓度极高，同时KRAS膜定位受法尼基转移酶等的调节，使得直接作用于KRAS的药物研发极其困难。近年来，分子靶向药物AMG510、MRTX849在晚期KRAS G12C突变非小细胞肺癌中已显示出了良好的安全性和疗效[34- 35]，亦有MRTX849治疗多线治疗失败的转移性PDAC患者获得部分缓解的病例报告，但KRAS G12C突变仅占PDAC KRAS突变的1%，G12D(45%)和G12V(35%)突变更为常见，限制了上述两种G12C抑制剂在晚期PDAC中的应用。针对KRAS G12D突变的抑制剂MRTX1133[36]，泛KRAS抑制剂RMC- 6236[37]等在动物实验中显示出令人鼓舞的疗效。其中RMC- 6236还显示出改变肿瘤微环境，促进抗肿瘤免疫反应的潜力，与程序性死亡[蛋白]- 1(programmed cell death- 1,PD- 1)抑制剂联用，可发挥更强的抗肿瘤作用。

鉴于研发直接靶向KRAS的药物较困难，目前有研究者探索了针对其下游效应通路(如RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR)的治疗方法。Kato等[38]报告显示，帕博西利(CDK4/6抑制剂)联合曲美替尼(MEK抑制剂)治疗同时存在CDKN2A和/或CDKN2B突变以及KRAS突变的晚期PDAC患者，33.3%(2/6)的病例可获得疾病缓解，33.3%(2/6)靶病灶缩小，但该方案的确切疗效需大样本、前瞻性研究加以证实。此外，与KRAS活化或信号传导有关的SOS- 1、SHP2抑制剂，RAF/MEK抑制剂VS- 6766与FAK抑制剂defactinib联合治疗KRAS突变恶性肿瘤的临床研究也在进行中(NCT04111458，NCT03634982，NCT04916236，NCT04625270)。

2.3 其他分子靶点

KRAS野生型PDAC患者中，约6%～8%可能出现NRG- 1、NTRK、ALK或ROS- 1基因融合或BRAFV600E基因突变，此类患者可在常规化疗失败后尝试相应分子靶向药物治疗，且已有晚期PDAC患者获得疾病稳定或缓解的病例报告[39- 46]。其中，NRG- 1融合基因突变的PDAC患者可使用阿法替尼或靶向NRG1融合信号传导的双特异性抗体泽妥珠单抗治疗。后者正在全球进行多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究和全球早期供药计划(EAP)以评价其活性。2021年美国临床肿瘤学会年会中报告泽妥珠单抗治疗的10例晚期PDAC患者中，ORR为40%，疾病控制率为90%，所有患者的糖链抗原19- 9下降≥50%[47]。

3 免疫治疗

近年来，恶性肿瘤的免疫治疗进展迅速，其中以免疫检查点抑制剂应用最为广泛。其他方法包括嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)-T细胞疗法、肿瘤疫苗等。受PDAC特殊的免疫微环境等因素的影响，虽然已在PDAC中开展了多种免疫治疗相关临床研究，但尚未获得显著进展。

3.1 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂主要以PD- 1抑制剂为代表。目前，美国FDA已批准PD- 1抑制剂帕博利珠单抗用于既往治疗失败、具有错配修复缺陷(deficient mismatch repair, dMMR)或微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high, MSI-H)晚期实体肿瘤的治疗。然而，不足2%的晚期PDAC患者具有dMMR/MSI-H，因此可从PD- 1单药治疗获益的人群占比较低。此外，帕博利珠单抗用于高突变负荷(tumor mutation burden, TMB)(≥10 mut/Mb)恶性肿瘤的治疗亦获得美国FDA批准，但PDAC通常TMB较低(约1 mut/Mb)[48]。因此，作为PDAC主要类型的非MSI-H或非高TMB患者，接受免疫检查点抑制剂单药治疗尚未取得令人满意的疗效。

Ⅱ期随机对照研究显示，PD-L1单抗(durvalumab)单药或联合CTLA- 4抑制剂(tremelimumab)治疗一线化疗失败的转移性PDAC的有效率分别为0和3.1%，中位PFS均为1.5个月，因疗效未达预期而提前终止试验[49]。随机对照Ⅱ期试验(PA.7)研究结果显示，durvalumab与tremelimumab联合化疗一线治疗转移性PDAC疗效并不优于单纯化疗[50]。

免疫检查点抑制剂在PDAC患者中疗效欠佳，可能与PDAC的免疫抑制微环境有关。PDAC微环境由基质细胞、致密的细胞外基质(extracellular matrix，ECM)和免疫细胞组成，效应T细胞少见，髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage,TAM)、CD4+调节性T细胞和成纤维细胞聚集可引起细胞毒性T细胞功能抑制和免疫监视效应改变，导致肿瘤细胞免疫逃逸。此外，致密的ECM可形成机械屏障，限制了免疫抑制药物向肿瘤组织渗透。可尝试通过化疗，释放肿瘤抗原杀死肿瘤细胞，或靶向抑制髓系细胞以解除免疫抑制微环境以及增强效应性T细胞反应以增强治疗疗效。

CXC趋化因子受体4(CXC chemokine receptor 4, CXCR4)拮抗剂可促进T细胞在肿瘤组织的浸润。Ⅱa期COMBAT试验评价了化疗联合PD- 1抑制剂帕博利珠单抗和CXCR4拮抗剂BL- 8040治疗既往一线治疗后进展的转移性PDAC患者疗效，中位OS(7.5个月)优于历史数据(6.1个月)[51]。CD40激动型单克隆抗体APX005M(可通过多种机制激活抗肿瘤免疫)联合GnP化疗及PD- 1抑制剂纳武利尤单抗一线治疗晚期PDAC患者的Ⅱ期临床研究未达到预设的研究终点，1年生存率(41%)与历史数据(35%)无显著差异(P=0.236)[52]。

综上所述，由于胰腺癌特殊的免疫抑制微环境，免疫检查点抑制剂单独使用或与化疗、免疫调节剂等联合应用治疗晚期PDAC至今未获得满意疗效。

3.2 CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法是通过对患者体内的T细胞进行基因改造，使其可特异性识别并杀死癌细胞的一种抗肿瘤方法，已被美国FDA批准用于治疗复发和/或难治性大B细胞淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病。虽然CAR-T细胞疗法在实体瘤中已有临床研究开展，但实体瘤的基因较为复杂，与大多数血液系统恶性肿瘤不同，其不易接触循环中的CAR-T细胞，且实体瘤很少统一表达易于靶向的表位，以致难以广泛杀灭癌细胞。目前正在晚期PDAC患者中进行的CAR-T细胞靶向抗原包括间皮素、前列腺干细胞抗原、CEA、HER2、MUC1、CD133、Claudin18.2等，虽有获得疾病稳定的病例报告，但该疗法在PDAC中的应用尚处于研究阶段，疗效仍待验证。

3.3 肿瘤疫苗

肿瘤疫苗，尤其个体化新抗原疫苗已成为恶性肿瘤精准医疗的研究热点之一，已有肿瘤新抗原疫苗治疗恶性黑色素瘤、头颈部鳞癌等恶性肿瘤的早期研究结果公布。GVAX是分泌粒-巨噬细胞集落刺激因子的同种异体PDAC细胞系，可诱导T细胞针对PDAC肿瘤抗原产生免疫反应，并被表达间皮素的李斯特菌疫苗CRS- 207增强。但在转移性PDAC的随机对照研究中，GVAX联合CRS- 207，或与其他免疫检查点抑制剂联合均未获得阳性结果[53- 55]。

针对KRAS突变的肿瘤疫苗已进入临床研究，包括小干扰RNA(siRNA)、mRNA(mRNA- 5671/V941)、多肽和树突状细胞疫苗。包裹在LODER(LOcal Drug EluteR)延长递送系统中的siRNA(靶向KRASG12D)联合化疗治疗12例晚期PDAC患者的Ⅰ期临床试验结果显示，2例患者达部分缓解，10例疾病稳定[56]。目前siRNA-LODER与GnP方案联合治疗局部晚期胰腺癌的临床研究正在进行中。

4 抗肿瘤代谢治疗

KRAS激活后可调控PDAC细胞代谢相关信号通路，促进肿瘤细胞生长、增殖，已有针对多种肿瘤细胞代谢信号通路的新型药物试验在PDAC中开展，其中以devimistat(CPI- 613)为代表。Devimistat通过抑制丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶活性，可选择性抑制肿瘤细胞线粒体三羧酸循环，从而作用于癌细胞。在单中心Ⅰ期研究中，20例接受devimistat联合改良FOLFIRINOX方案治疗的转移性PDAC患者耐受性良好，ORR达61%，其中3例达完全缓解[57]，但该研究样本量较小。目前改良FOLFIRINOX方案联合devimistat治疗转移性PDAC的Ⅲ期研究正在进行(NCT03504423)，devimistat与GnP方案联合的Ⅰ期研究也在开展(NCT03435289)中，其结果值得期待。

5 小结

目前，晚期PDAC药物治疗仍以化疗为主，可从分子靶向药物及免疫检查点抑制剂治疗中获益的人群比例较低。新型分子靶向药物、免疫治疗及抗肿瘤代谢治疗的疗效仍有待进一步证实。Pishvaian等[58]在“Know Your Tumor”研究计划中纳入1856例接受基因检测的晚期PDAC患者，结果显示有治疗靶点并接受匹配治疗(包括化疗、分子靶向药物及免疫检查点抑制剂)的患者中位OS明显优于仅接受不匹配治疗的患者(2.58年比1.51年，P=0.0004)和无有效治疗靶点的患者(2.58年比1.32年，P<0.0001)。因此，仍鼓励所有PDAC患者接受体系及胚系基因检测，依据药物可及性和现有研究结果制订最佳治疗决策，以改善生存期。相信随着更多新药及新治疗方法的临床研究开展，晚期PDAC患者的预后将进一步改善。

作者贡献：程月鹃负责资料收集及论文撰写；管梅、王湘、白春梅负责论文审校。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突