放射性核素治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤：实践与经验

雷 蕾，杜 涛，欧 霞，朱 艳，张 瑜，张 伟

1西南医科大学附属医院核医学科 核医学与分子影像四川省重点实验室， 四川泸州 6460002四川省医学科学院 四川省人民医院核医学科，成都 610072

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms, NENs)是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，以胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(gastrointestinal pancreatic neuroendocrine neoplasm, GEP-NEN)最为常见。大多数GEP-NEN为无功能性，功能性GEP-NEN因可分泌不同生理激素而表现为特异性的综合征[1]。目前，GEP-NEN的治疗目标主要为缓解患者症状、抑制肿瘤生长和疾病扩散，通常用手术或生长抑素类似物如奥曲肽治疗。对高表达生长抑素受体(somato-statin receptor, SSTR)且无法接受手术治疗的GEP-NEN患者，国际原子能机构、欧洲核医学协会和美国核医学与分子影像学会联合建议[2]，可使用多肽受体放射性核素疗法(peptide receptor radionuclide therapy, PRRT)进行治疗[3]。2018年，美国食品药品监督管理局批准177Lu-DOTATATE用于治疗GEP-NEN，此后该疗法在越来越多的国家和地区开展，但其具体治疗方案尚无统一标准[4]。本文对西南医科大学附属医院开展177Lu-DOTATATE治疗GEP-NEN临床科研以来，在治疗、常见不良反应预防、心理干预、放射治疗等方面的实践与经验进行阐述，以期为临床诊疗提供借鉴。

1 治疗要点

1.1 患者选择

文献报道，与单纯使用奥曲肽相比，接受177Lu-DOTATATE治疗的GEP-NEN患者进展或死亡风险降低了79%，总缓解率由3%提高至18%[5- 6]。PRRT治疗反应良好且长期效果显著，但在某些情况下，特别是在G3或更高级别NEN如神经内分泌癌患者中，SSTR往往低表达或不表达，使PRRT的应用受限[7]。

采用177Lu- DOTATATE治疗的患者需满足如下条件：(1)组织病理学检查结果确诊为GEP-NEN；(2)SSTR显像如111In-奥曲肽显像、68Ga-DOTATATE PET/CT确认GEP-NEN细胞表面SSTR高表达；(3)无法行手术切除、常规治疗无效、患者不能耐受或拒绝常规治疗；(4)肝、肾功能和骨髓造血功能正常，具体要求：白细胞计数≥2.0×109/L，血红蛋白≥80 g/L，中性粒细胞绝对计数≤1000，肾小球滤过率>40 mL/(min·1.73 m2),血清肌酐<188 μmol/L，血清白蛋白>30 g/L，总胆红素≤3倍正常值上限；(5)预期寿命大于3个月。同时，由于177Lu是半衰期为6.7 d的放射性核素，治疗过程中会对人体产生一定影响，因此妊娠期妇女、严重急性伴发性疾病、无法控制的精神障碍为177Lu- DOTATATE的治疗禁忌证，哺乳期患者、严重肝肾及骨髓功能受损为相对禁忌证[8]。

1.2 治疗前准备

为提高177Lu-DOTATATE受体结合的有效性，患者需在治疗前4～6周停止注射醋酸奥曲肽微球(善龙)、兰瑞肽等长效生长抑素，避免在177Lu-DOTA-TATE输注前后24 h内使用短效奥曲肽[9]。为降低对肝脏和骨髓的影响，应在治疗前4周评估血常规和血生化指标，治疗前1周再次评估。可通过肾动态显像、肌酐和尿素氮实验室检测或计算肌酐清除率确定肾脏处理和排泄药物的能力。有肾积水者应在治疗前尽可能纠正肾积水。输液前患者需排空膀胱，对于尿失禁患者，应放置导尿管。

1.3 治疗过程

在患者左右臂分别建立静脉留置针通路，作为输液和177Lu- DOTATATE药物泵入通道。首先为患者缓慢静脉滴注2 L氨基酸(25 g赖氨酸和精氨酸)，连续滴注约4 h。输注氨基酸约30 min后，将177Lu-DOTATATE从患者另一静脉留置针通路泵入，不同机构给药量和给药时间尚不一致，但大多为30～100 mL，30 min内泵完。泵入完成后，再用250～500 mL生理盐水冲洗静脉泵管路。少数患者可能出现轻度恶心和呕吐，多与氨基酸输注有关，停药后可缓解。治疗前1 h可预防性给予止吐剂(如昂丹司琼8 mg)和/或皮质类固醇(地塞米松4 mg)。对于症状缓解不明显者，可间隔4 h再次给予止吐剂。需注意的是，氨基酸输注可造成代谢性酸中毒或电解质不平衡(如高钾血症和高钠血症)，心功能不全者应选择氨基酸含量较低的配方，避免容量过大造成急性心功能不全。此外，患者治疗时需进行心电监护，严密观察生命体征变化。

治疗后，根据177Lu- DOTATATE排泄规律及辐射法规要求，患者仍需在核素治疗病房留观1～3 d，以达到1 m远距离低于25 μSv/h的释放标准并减少对环境及其家人的辐射剂量[10]。住院留观期间，应视频观察和电话了解患者病情变化，及时进行处理。指导患者清淡易消化饮食，同时管理好患者的体液及排泄物，避免放射性污染。出院当日行全身单光子发射计算机断层成像(single photon emission computed tomography,SPECT)，选择中能通用平行孔准直器，根据177Lu物理特性设置113 KeV和208 KeV两个能量峰值，以评估药物在体内的分布，并预测对PRRT的反应[11]。正常情况下，177Lu-DOTATATE治疗周期为3～5次，两次治疗间隔4～12周。

2 常见不良反应及对策

2.1 肾功能损害

177Lu- DOTATATE治疗最常见的不良反应为肾毒性，常表现为肾功能减退，约30%的患者可发生1～2级肾损害，因此肾脏是影响治疗的剂量限制性器官。氨基酸可竞争性抑制放射性药物在近端肾小管的重吸收，必要时可联合应用氨基酸，以减少对肾脏的辐射剂量和肾毒性[12]。在177Lu-DOTATATE使用前、中、后，应确保氨基酸足量、通畅地输注入患者体内。此外，在病房内应放置移动输液架，鼓励患者多饮水、多排尿，对行动不便及尿失禁患者可留置尿管。

2.2 骨髓抑制

骨髓抑制亦是177Lu-DOTATATE治疗常见的不良反应，通常发生在治疗后4～8周，一般由骨髓受到辐射所致。贫血、3～4级中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和血小板减少均有可能发生，发生率分别为81%、1%、9%、2%，大多指标仅轻微降低，77%的患者在3个月后可恢复正常，仍有3%～4%的患者可能出现不可逆骨髓毒性[13]。对于血液学指标异常的患者，可请血液科会诊，一般情况下：(1)重度骨髓抑制可在PRRT后给予浓缩红细胞或浓缩血小板支持；(2)中度骨髓抑制可考虑在PRRT 10 d后应用粒细胞集落刺激因子或促红细胞生成素(或衍生物)治疗；(3)若骨髓储备严重受损，可考虑在PRRT前采集外周血干细胞，并在PRRT后的适当时间进行回输治疗[2]。

2.3 其他不良反应

部分功能性GEP-NEN患者可能会出现神经内分泌激素紊乱症状，如潮红、腹泻、低血糖等，可采用奥曲肽和兰瑞肽对症治疗。若此类短效生长抑素治疗失败，可考虑帕瑞肽等长效生长抑素或α-干扰素或二者联合治疗。对于低血糖患者应严密观察其血糖水平，必要时可采用二氮嗪抑制低血糖的发作。肿瘤体积较大者可能会发生一过性辐射性水肿、疼痛，可应用糖皮质激素和镇痛药缓解症状。需注意的是，以上症状一般发生在患者输注过程中或输注后24 h内[3, 14]。

3 心理护理

应做好患者的入院评估，及时了解患者及家属关心和担心的问题，判断其是否存在焦虑、恐惧等心理问题。有效的心理干预可减少患者的负性情绪，是顺利完成治疗、减少并发症发生的重要方面[15]。医务人员应在熟知177Lu-DOTATATE治疗/检查、药物作用/不良反应及治疗前景等专业知识的基础上，针对患者文化素养、性格特征及心理状态，实施个性化心理疏导。鼓励患者表达自己的感受，认真倾听并耐心解答患者疑问，在取得其信任的基础上，帮助患者保持情绪稳定。同时，还应关注患者家属的照顾需求，重视对患者家属心理问题的疏导，从医疗机构和医护人员的专业角度提供帮助，提高家属护理知识、技能以及应对危机的能力，以便为患者提供正确全面的心理辅助支持。

4 随访

患者治疗2～4周后应进行门诊随访。常规随访检查包括血常规和肝、肾功能检测，有条件的情况下，可选择肾动态显像及肾小球滤过功能测定以评估肾功能。肿瘤标志物应每隔4周检测1次，用于评估患者对治疗的反应。嗜铬粒蛋白A和神经元特异性烯醇化酶是最常见的NEN标志物，但此类肿瘤标志物与预后的关系尚不明确，仍需进一步验证。

5 放射防护

5.1 患者应注意的放射防护

在应用177Lu-DOTATATE治疗前，需对所有育龄妇女进行妊娠筛查，妊娠期不建议进行放射性核素治疗。对于接受177Lu-DOTATATE治疗的患者，医护人员应如实告知其辐射风险以及正确的预防措施。患者在输注177Lu-DOTATATE时应采用额外的铅屏蔽，确保药液按计划匀速泵入患者体内的同时，减少辐射。患者住院期间限制串门，同病房患者病床之间亦采用铅屏蔽。出院当天患者若乘坐公共交通应限时在1 h以内，私人交通工具不受限制。出院后患者应居家休息5 d，并与家人限制接触15 d(包括单独就寝)，期间患者最好使用单独的洗手间，每次使用后马桶应冲洗两次，排尿时男性应坐下以免尿液飞溅。建立良好的卫生习惯，常洗手，使用单独的餐具，避免他人接触到可能含有患者唾液、尿液或汗液接触的个人物品。女性患者完成治疗后应预防怀孕至少7个月，男性患者至少4个月。哺乳期妇女建议在治疗期间停止母乳喂养，且治疗完成后至少2.5个月以上再恢复母乳喂养。

5.2 医护人员应注意的放射防护

177Lu-DOTATATE作为一种放射性核素疗法，必须由接受过核医学安全规范培训的医护人员开展诊疗工作和病区环境管理。病室内应有可视对讲系统和呼叫器，以便于医患沟通；护理人员在治疗前需对患者和家属进行有效、充分的健康宣教；在为患者注射药物时，应穿戴好个人防护用品，合理使用防护设备，避免直接手持177Lu-DOTATATE推注，可将微量注射泵放于移动防护车内，护理人员通过铅玻璃窗口操作以减少辐射暴露；患者治疗区域应事先做好防护，并采取措施隔离潜在的污染区域，如门把手、马桶座圈(盖)，床边及卫生间地面可采用一次性垫巾进行覆盖。

6 小结与展望

目前我国PRRT尚处于临床研究阶段，并未形成相应的标准流程。西南医科大学附属医院率先在国内开展了PRRT治疗GEP-NEN的相关研究工作，并积累了初步经验，对于功能性GEP-NEN患者的治疗经验仍需更多病例的积累。受设备和防护条件的限制，在泵入177Lu-DOTATATE药物过程中医护人员可能存在辐射风险，未来可研发专门针对放射性药物静脉传输系统的设备；此外，还应增加对患者动态辐射暴露的监测，并进一步优化住院流程，以为患者提供更优质的治疗服务。

作者贡献：雷蕾、杜涛、欧霞负责论文初稿撰写及患者治疗；朱艳、张瑜负责文献查阅与治疗流程制订；张伟负责论文设计、内容修订与审核，并参与治疗流程制订。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突