血液透析与糖尿病性视网膜病变的研究进展

王静娴（天津医科大学朱宪彝纪念医院，天津 300400）

糖尿病是由多病因引起的以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病。高血糖导致大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、眼睛、足等多个器官。 最常见的微血管病变是糖尿病视网膜病变和糖尿病肾脏病，两者有着相似的疾病发展及病理改变， 一般呈平行发展。糖尿病性视网膜病变的早期视力改变不明显，容易被忽视，错失最佳治疗的时机。 随着病情加重，当进展为糖尿病性黄斑水肿，玻璃体出血、视网膜脱离时视力严重下降， 甚至失明。 糖尿病肾脏病以水肿、高血压及蛋白尿等为主要表现，早期可能没有任何症状，或者有泡沫尿。 约5%~20%的糖尿病患者在20 年后会发展为终末期肾病，严重影响患者的身心健康，并且危及生命［1］。 临床治疗多采用血液透析的方式，可有效延缓患者的疾病进展，减少组织的病理性损伤，延长生命周期。 近年来一些研究表明，血液透析会影响眼部视神经和视网膜的结构和功能，现将国内外的研究成果做一介绍。

1 透析与血糖波动

血液透析的患者，容易发生糖代谢紊乱，血糖波动比较大，低血糖的发生率很高，甚至出现酮症昏迷。糖尿病患者接受血液透析的比例正在迅速增加，为了精准评估这类患者的血糖控制情况，现在应用持续血糖监测系统(CGMS)监测慢性血液透析的2 型糖尿病患者中的血糖变化。Mirani 等［2］应用皮下葡萄糖传感器对12 名接受胰岛素治疗的2 型糖尿病血液透析患者进行为期2 天的研究，包括透析日和随后的透析间期。 发现透析日和透析间期表现出不同的葡萄糖曲线，透析日的平均24h 血糖值、平均葡萄糖偏移幅度和平均葡萄糖标准差显著高于透析间期，透析日的变异性明显升高，而且透析日的血糖波动与HbAlc 之间无明显相关性。 Kazempour 等［3］对19 名接受血液透析的2 型糖尿病受试者进行48 h监测并记录摄入能量食物。发现葡萄糖曲线下的24 h连续血糖监测面积和24 h 平均葡萄糖值在透析间期高于透析日，与能量摄入无关。 其中14 名受试者的血糖最低点出现在透析24 h 内。

引起血液透析的糖尿病患者血糖波动和高、低血糖的因素很多， 可能有以下几种原因有关：（1）胰岛素的浓度变化：传统观点认为，肾小球滤过率下降，使胰岛素和其他大分子物质不能通过，而葡萄糖是小分子物质，可以自由通过，因此透析后，血浆中高浓度的胰岛素导致低血糖频频发生。 但现在有研究表明，胰岛素在透析后浓度下降，其发生机制与透析膜对胰岛素的清除有关，不是通过扩散或超滤，而是通过吸附的方式。 有研究表明糖尿病患者透析开始后4 h 与透析前比较，胰岛素的含量有显著下降。而非糖尿病患者的在透析开始后4 h 与透析前比较，胰岛素含量无明显变化［4］。（2）透析膜的种类不同：透析膜的性能影响着血液透析的质量，比较常见的有纤维素类、聚砜类膜。每一种类都有高通量和低通量之分。 纤维素类能满足基本临床要求，因价格低廉，广泛应用，但对中分子代谢产物透过性较差，生物相容性欠佳，而聚砜类对中分子物质清除率高，血液相容性比较好，不容易产生补体激活。透析膜的种类不同，而胰岛素的吸附量因透析膜而异。国外有研究表明，使用三种不同性能的膜对20 名糖尿病患者进行血液透析，发现聚砜膜对胰岛素的吸附性远远高于三醋酸纤维素膜和聚酯膜［5］。 （3）透析液中血糖的浓度不同：透析对葡萄糖的清除主要是通过弥散的方式，血液和透析液之间的血糖浓度梯度，决定了葡萄糖清除的效率。我国使用广泛的是无糖透析液。有数据显示，在无糖透析液的糖尿病患者，葡萄糖丢失量可以达到37~50 g，高于含糖透析液。临床证实，应用低糖透析液，糖尿病患者血糖仍会下降，但程度比无糖透析液明显降低。如果糖尿病患者血糖控制不佳，使用无糖透析液的患者，葡萄糖丢失更多。为了减少此并发症，欧美国家使用较多的含糖透析液，例如欧洲的低糖透析液，浓度一般是5.5 mmol/L，美国使用的高糖透析液，含量是11.1 mmol/L，规避了透析过程中血糖持续下降的风险。虽然使用含糖透析液，仍会发生透析性低血糖，但危险程度明显降低，血糖最低值升高。它虽然在改善低血糖方面功劳很大，也带来了透析性高血糖等问题。 刘宁等发现应用含糖的透析液的糖尿病患者，在透析日和透析间期，动态监测血糖显示持续高血糖［6］。Skubala 等研究显示，对连续72 h 动态血糖监测的连续腹膜透析糖尿病和非糖尿病患者，使用含糖透析液进行透析，均能使24 h血糖浓度、最高血糖值升高，浓度越高影响越大。（4）其他因素：糖尿病患者在透析前后机体水肿状态不同，透析前含水量多，细胞外液较大，相应的葡萄糖分布容积较大，在透析后随着水分的迅速排出，葡萄糖的分布容积发生变化，同时一部分葡萄糖小分子物质排出体外，因此血糖浓度下降很快。糖尿病患者容易发生神经功能紊乱，进一步导致胃肠功能障碍，血糖吸收延迟。而无尿患者，血糖不能通过肾脏排出体外，造成高血糖状态。 此外，因尿毒症不能排出体外的内毒素对肾脏的持续损伤，酸中毒等微环境的改变，透析膜的生物相容性差异引起的炎症反应，都会对血糖产生影响。

血糖波动对糖尿病性视网膜病变的影响较大。糖化程度相同的糖尿病患者，其视网膜病变的分期截然不同。 王程琳等［7］采用血糖动态监测系统，对随机分组的糖尿病患者进行持续血糖监测，发现即使两组糖化血红蛋白的浓度相同，但血糖波动大的患者，糖尿病视网膜病变的发生率更高更严重。还有研究表明，糖尿病视网膜病变的严重性随着血糖波动系数增大而增加。因此对糖尿病患者，我们不但要关注血糖和糖化血红蛋白，更要重视血糖是否波动，血糖的大幅度波动，视网膜的进展加快，可能随时出现玻璃体出血和视网膜前出血，我们要提前干预，延缓病程进展。

2 血液透析与氧化应激

糖尿病肾脏病是氧化应激与微炎症状态共同作用的结果。 氧化应激的发生机制与尿毒症的毒素累积作用、透析膜的生物相容性差、炎性因子的直接和间接作用、抗氧化物质在透析治疗过程中的丢失有关；同时微炎症状态可以诱发氧化作用；机体内氧化与抗氧化失衡，脂质过氧化加强，抗氧化物质减少，加重了氧化应激反应，反过来又促进了炎症介质和生长因子的生成，炎症和氧化应激形成恶性循环，肾损伤加重，发展到终末期肾病阶段。 有研究显示，透析患者的氧化应激相关指标改变比非透析者更显著，且与透析时间呈正相关，提示血液透析可加重氧化应激。

氧化应激是糖尿病视网膜病变发生发展的重要原因。体外细胞实验表明，高糖导致视网膜细胞的氧化应激相关指标有显著改变。 动物实验也证实了糖尿病鼠的视网膜细胞有脂质过氧化的过度表达，其DNA 有明显的氧化损伤。Mancino 等对19 例非糖尿病视网膜病变患者、非增殖期和增殖期糖尿病视网膜病变三组患者进行了白内障手术和玻璃体切割手术。 术中收集血液、房水和玻璃体样本，发现增殖性糖尿病视网膜病变组患者的血液和玻璃体内丙二醛等氧化标志物的浓度明显高于非增殖性糖尿病视网膜病变患者，而糖尿病视网膜病变患者明显高于非糖尿病患者［8］。 通过了解氧化应激对糖尿病视网膜病变的作用机制，尽量采取减缓氧化应激的治疗，延缓眼底病变的发展。

3 透析与糖基化终产物

糖基化终产物与细胞表面受体相互作用，分泌炎性细胞因子，通过一系列级联反应，产生氧化应激，引起组织和器官的结构和功能改变。在肾脏表现为肾基底膜增宽，系膜细胞外基质增多，肾小球容积变大，导致发生进展性肾损害［9］。 有多项研究表明，糖尿病大鼠动物鼠的肾组织糖基化终末产物蛋白和mRNA 表达增强［10］；在血糖正常糖尿病鼠的尾静脉注射糖基化终产物后，出现了糖尿病肾脏病的表现，肾小球容积变大，系膜细胞外基质增加，尿蛋白也增加。而注射糖基化终产物的抑制剂，可以抑制肾脏结构和功能的改变。 与糖基化终产物与特异细胞表面的受体结合，产生大量炎性细胞因子，导致细胞的增殖，血管通透性改变及其他病理作用。 另外，糖基化终产物影响细胞之间的信号传递，改变了原有的化学反应链。

糖基化终产物堆积是导致糖尿病视网膜病变发生的主要原因，通过与毛细血管周围细胞特异性受体结合，触发细胞内下游信号转导启动细胞内反应，引起糖尿病视网膜病变的发生。

肾脏是糖基化终产物的主要清除器官，到了终末期肾病阶段，因糖基化终产物本身分子量较大，通过常规的血液透析膜不能清除糖基化终产物，导致其在血浆的蓄积，进一步引发肾功能障碍。有研究显示，采用高流量透析膜，可以有效清除血清糖基化终产物，与透析前相比，有显著性差异，明显延缓糖尿病并发症的发生和发展。

4 透析与缺血性视神经病变

终末期肾病做肾透析治疗时，由于患者全身病情复杂，合并症多，血管调节能力差，容易产生心血管并发症。最常见的是心律失常、心力衰竭和透析性低血压。 心律失常与血流动力学不稳定、脱水过快、血容量急速减少、心脏相关活性因子的产生有关。心力衰竭的发生大多与动静脉内瘘有关， 动静脉的血液短路，导致回心血量大量增加，心脏前负荷增加，引起心脏肥大，诱发充血性心力衰竭。 另外，患者本身心脏射血分数差也是心力衰竭的一个因素。 透析性低血压发生率很高，其发生机制有以下几点：（1）透析过程超滤脱水过多过快，有效循环血量较少。透析要求患者48 h 体重增加量低于3 kg，部分临床患者48 h体重增加量甚至超过5 kg。此时如果不能及时排水，就会影响心功能，诱发心衰。而把多余的水分在单位时间内排出体外，容易引起低血压。 （2）长期使用透析治疗，因透析液含有醋酸盐或钠浓度较低，有扩张血管和抑制心肌收缩力的作用， 患者有效循环血量减少，产生低血压。（3）透析前应用降压药物，随着体内水分的排出，也容易诱发透析性低血压。 （4）其他因素：心脏本身储备功能降低，贫血，低蛋白血症等。上述几种心血管并发症，导致全身血流动力学、血液流变学发生异常，使眼部动脉的灌注压力下降［11］。

缺血性视神经病变以视力突然减退、扇形或半侧的视野缺损和视盘水肿为主要表现。 临床上以前部缺血性视神经病变最为常见。 视神经眼内段的血液供应，除表面纤维来自视网膜中央动脉供血外，剩余的筛板前区、筛板区和筛板后区三部分均是由睫状血管供血。供应视神经血管的充盈程度，取决于血管灌注压力和眼内压之差，差值越大，组织血管的血液充盈越好。如果透析发生心血管并发症，眼部灌注压力下降，且睫状血管在视神经结缔组织中，自我调节能力欠佳，视神经就会发生急性缺血。 另外，终末期肾病患者的病情复杂，糖尿病，动脉粥样硬化，血压波动等全身疾病，降压药的不规范使用，年龄等因素也增加了视神经缺血风险。 因此临床医生应该高度重视透析性低血压、低灌注对眼部的损害，一旦发生视力下降，及时进行眼科检查和治疗。需要注意的是，患者双眼经常同时发病或先后发病，我们要关注另外一眼的眼底情况。

5 透析与黄斑水肿

糖尿病性黄斑水肿是视网膜内、外屏障受到破坏的结果，血管通透性增加，液体积聚在黄斑区。 终末期肾病伴随的低蛋白血症会使血浆胶体渗透压降低，水肿加重，造成患者视力进一步下降。

国外有研究表明，终末期肾病患者在透析治疗后眼部的改变显著，包括中央角膜厚度的改变，眼表的改善，和眼底黄斑中央厚度的变化。透析治疗可以纠正组织的体液含量和血液成分，增加血浆胶体渗透压、减少容量超负荷。在视网膜多余的液体由血管外向血管内转移，降低了黄斑厚度，增加了视力［12］。 因此，透析治疗能在短时间内影响眼科检查结果。

6 透析与眼底出血

糖尿病性视网膜病变的分期，以新生血管为标志，分为非增殖期和增殖期。新生血管是异常血管，其结构不完整，功能不全，容易破裂造成玻璃体出血和视网膜前出血。终末期肾病的患者，血液循环中大量的尿毒症毒素损伤血小板功能，血小板不能在内皮损伤处发挥聚集和粘附功能，引起原发性止血功能障碍。且该期患者多合并贫血，血细胞被稀释，减少了与血管壁接触和粘附的机会，使出血可能性增加［13］。

血液在血管里面循环依靠抗凝和凝血两个机制。出血就启动凝血机制；同理，血栓出现，会启动抗凝机制。 血液透析治疗是目前治疗慢性肾衰竭最主要的治疗方法。 随着国家经济的发展和终末期肾病的发病率增加，血液透析患者的数量逐年上升。在进行血液透析时，把血液从体内引出到体外的这些管道，尽管组织相容性很好，也会启动凝血机制。 特别是在通过透析膜时，大面积的透析膜，接触血液就可以启动凝血。因此在透析的过程中防止凝血，必须要用抗凝剂，保证治疗的顺利进行。 除此之外，糖尿病患者的高凝状态，应用抗凝剂可以减少血栓性疾病的危险。抗凝药的广泛使用，无疑增加了眼底进一步出血的可能。为了减少糖尿病眼部手术的术中出血，Watanabe 建议围手术期内使用无肝素化透析治疗［14］。

小结：糖尿病可以影响很多器官，微血管病变以眼和肾受损最为常见。随着糖尿病总人数的增加，慢性并发症的患者发病率也逐渐增加，国人受观念和经济因素影响，对糖尿病并发症不能高度重视，而且糖尿病视网膜病变和糖尿病肾脏病早期症状不明显，容易被大家忽视。 一旦出现明显的症状，已经错失了最佳的治疗时间，病情的复杂性，导致病情发展较快。 另外患者合并症多，容易出现各种感染、心血管意外，病情复杂，治疗方案需要随时调整。 终末期肾病通过肾脏替代治疗，把毒素和多余物质排出体外，可以减少对肾脏的损害，减轻心血管负担，但伴随透析而来的血糖大幅度波动、加重的氧化应激、蓄积的糖基化终产物以及贫血等因素也对糖尿病视网膜病变产生了影响。因此，建议肾内科和眼科医生要联合起来， 通过对每个糖尿病患者的眼部和肾的病情评估，从监测的血糖、机体水肿的情况、透析膜的种类和透析液的糖含量等方面，制定出最佳的透析治疗方案，在延缓肾脏病变的同时，减少对视网膜的影响，减轻黄斑水肿，提高视力，提高患者的生存质量。