心房颤动患者抗凝治疗对相关认知功能影响的最新进展

郑声伟 庄梅

(1.贵州医科大学研究生院，贵州 贵阳 550025；2.贵州医科大学附属医院心内科，贵州 贵阳 550025)

心房颤动(房颤)目前发病率为2%～4%[1]，是临床最常见的心律失常之一。与窦性心律人群相比，房颤患者卒中风险增加约5倍，抗凝治疗是预防卒中的主要手段。认知障碍(cognitive disorder，CD)指脑结构和功能改变导致的学习、记忆及感知等异常，其程度包括轻度CD到痴呆。在中国，CD是导致老年人生活质量降低等不良健康结局的主要原因[2]。尽管诸多证据表明房颤发生CD的风险升高[3-4]，临床上仍常依据卒中及出血风险决定房颤患者是否启动抗凝治疗，却较少关注极大影响生活质量的痴呆事件。目前对房颤相关CD尚缺乏有效干预手段，抗凝治疗是否或多大程度上对认知发挥相应作用仍不明确，现就房颤抗凝治疗对相关认知影响的机制及不同药物作用的研究进展进行综述，以强化房颤患者抗凝治疗对认知保护作用的认识。

1 房颤导管消融及左心耳封堵治疗对认知功能的影响

导管消融是非瓣膜性房颤节律控制的有效治疗办法。有报道[5]显示房颤患者在接受导管消融术后12个月内，其认知功能可获不同程度的改善。但导管作为医源性栓塞来源，术中会刺激心房和血管内皮引起炎症，诱发血液高凝状态，有利于血栓形成，导致认知减退。另有研究[6]发现，在消融术后进行左心耳封堵的房颤患者，其认知能力在术后1年优于消融后抗凝组。但目前未得到其他研究证实，左心耳封堵对改善认知表现的长期效果仍是未知。因此，寻找循证基础的干预手段以减少房颤相关认知功能损伤带来的健康负担是当前的迫切任务。

2 房颤与CD的相关性及机制

房颤与CD之间存在显著关联。在随访20年的ARIC-NCS研究[3]中，房颤与痴呆风险增加23%相关。且在调整心血管危险因素后，这种关联仍具有统计学意义。此外，SAGE-AF研究[7]显示，年龄≥65岁的非瓣膜性房颤患者CD的发生率为42%，高龄、抑郁、焦虑、受教育程度低、卒中及出血风险高等均是其重要危险因素。在CD的类型上，有研究[8]表明房颤患者血管性和混合性痴呆的发生风险尤为明显。关于房颤导致CD的机制，先前的研究提示可能有以下几方面：(1)卒中，房颤的高卒中风险是其认知损害的重要原因。据报道，中国卒中人群CD总体患病率为80.97%，而房颤是其中重要的独立危险因素[9]。(2)脑低灌注，房颤降低心输出量可能导致慢性脑灌注不足和缺氧，会减少脑血管中β淀粉样蛋白的清除并促进其累积，导致脑淀粉样血管病并引发认知能力下降。(3)炎症，房颤产生并维持一种促炎状态，在炎症环境下，患者更易受到血脑屏障的损伤和脑微观结构改变的影响。另有研究[10]表明，脑小血管病变和脑萎缩等也可能在房颤相关认知影响中扮演重要角色。

3 房颤患者抗凝治疗保护认知功能的可能机制

3.1 减少β淀粉样蛋白沉积和保护血脑屏障

β淀粉样蛋白和纤维蛋白沉积在脑血管和组织间隙内引起血管收缩、闭塞及微出血，导致血脑屏障功能受损，引发脑血流量下降，这是包括阿尔茨海默病在内的痴呆症早期的病理特征。通过抗凝治疗，可减少脑血管和实质中进行性的β淀粉样蛋白-纤维蛋白凝块沉积，减轻凝血酶和纤维蛋白介导的炎症，并延缓随后衍生的神经退行性病变的发展，这些都对神经功能保护起重要作用。尤其是新型口服抗凝药物(new oral anticoagulants，NOACs)，因其抑制脑淀粉样血管病中神经炎症形成的关键因素作用较为突出，近期在神经病学领域被视为保护阿尔茨海默病患者认知功能的新途径[11]。在特定的NOACs中，近期研究[12]表明，利伐沙班可抑制凝血因子Ⅹa诱导的蛋白酶激活受体-1和蛋白酶激活受体-2的表达，进而降低基质金属蛋白酶-9的活性以改变微血管的通透性，最终减少β淀粉样蛋白介导的神经炎症。Cortes-Canteli等[13]指出，长期服用达比加群可有效维持TgCRND8小鼠的脑灌注量并保护认知功能，可能与其抑制纤维蛋白异常沉积、减轻β淀粉样蛋白负荷及维持血脑屏障的完整性有关。

3.2 减少卒中后认知功能损伤

房颤患者血液处于高凝状态，易形成左心房附壁血栓，是缺血性卒中患者栓塞的主要来源。临床研究[14]显示，房颤患者卒中后5年的痴呆风险增加5～6倍。CHA2DS2-VASc评分与痴呆风险成正比，CHA2DS2-VASc评分6～7分的房颤患者每年痴呆症发病率为9.6%[8]。大面积皮质或非皮质区脑梗死是CD的强预测因子[14]。过去认为，卒中通过缺血缺氧导致脑结构损伤及功能障碍，如脑白质纤维物理连接的断裂。而新的证据提示亚急性期卒中导致的皮质胆碱能通路损伤，也是引发CD的重要原因[15]。抗凝治疗改变了凝血功能的水平，降低了脑栓塞的发生风险，由此可延缓CD进展。在WATCH-AF研究[16]中，长期接受口服抗凝治疗的患者，其认知水平优于对照组，很大程度上归因于卒中事件的减少。因此，尽管预防CD并非房颤患者抗凝治疗的主要目的，但可通过减少缺血性卒中风险而避免认知损害。

4 脑微出血是抗凝治疗引发CD的潜在因素

脑微出血的存在是导致CD的独立危险因素。有研究[17]表明，脑微出血的数量、面积和位置(尤其在颞叶)与认知功能的减退有密切联系。在认知领域上，随着脑微出血数量的增加，患者的执行能力与处理速度的降幅更大[18]。其机制有两方面：(1)脑微出血直接导致周围脑组织损伤，进而引起皮层与其下神经纤维束的连接断裂；(2)脑微出血会扰乱邻近神经元和星形胶质细胞的功能，并通过小胶质细胞的增殖和迁移引发神经炎症反应，最终导致认知减退[19]。当抗凝治疗导致止血机制受损时，红细胞更易从受损血管外渗，促进新的脑微出血形成，这在纳入47项研究的荟萃分析中得到证实[20]。因此，抗凝治疗会提高脑微出血的发生风险，是导致认知恶化的潜在因素。对于房颤合并冠心病的群体更是如此[21]，因为其往往需联合抗血小板药治疗。同时也提示在治疗期间监测脑微出血的进展，可能有助于早期识别CD高风险个体并指导口服抗凝药物的正确使用。

5 不同抗凝药物对相关认知影响的临床研究

5.1 维生素K拮抗剂对房颤相关认知的影响

维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist，VKA)以华法林为代表。VKA理论上对认知功能存在负面影响：维生素K是强大的抗炎和抗氧化剂，其浓度不足或被抑制经证实与大脑加速衰老和认知功能下降有关，有关机制包括氧化应激、炎症和鞘脂代谢异常等。然而，研究表明VKA有减少脑栓塞的作用或对认知功能获益更大。一项随访(6.0±3.6)年的队列研究[21]显示，与不使用口服抗凝药物(n=49 276)相比，VKA治疗(n=30 587)可显著减少脑梗死或痴呆风险(HR=0.90，95%CI0.85～0.95)。另据报道，VKA整体上使痴呆风险降低约20%，且在高卒中风险人群中该效应尤为明显[22]。因此，基于目前证据，仍可推荐使用VKA干预房颤患者CD的发生及进展。

VKA治疗窗狭窄，需定期评估抗凝的治疗效果以调整用药，以稳定国际标准化比值(international normalized ratio，INR)在2～3。不充分的抗凝治疗(INR<2)会导致血栓风险增加；相反，过度抗凝治疗(INR>3)将增加脑微出血风险。回顾房颤引发CD的机制可知，血栓及脑微出血均会恶化认知功能。所以，VKA治疗期间进行INR监测是预测CD风险的途径。口服VKA期间达目标INR(2～3)时间的百分比以治疗窗内时间(time in therapeutic range，TTR)表示，用来评价抗凝治疗效果的达标情况。Petroni 等[23]研究发现，TTR>60.00%的患者CD发生率为13%，远低于TTR<60.00%者(60%)及单用抗血小板治疗人群(64%)。此外，在Madhavan等[22]的研究中，TTR<59.50%(中位数)的患者痴呆发生率(HR=0.99)与未使用VKA的患者相似(HR=1.00)，当TTR>59.50%时痴呆风险趋势下降(HR=0.60，95%CI0.44～0.81)，而TTR>71.94%时痴呆风险显著降低(HR=0.30，95%CI0.20～0.44)。在这些研究中，有效干预CD的TTR临界值为59.50%～60.00%。而在《2020年ESC/EACTS心房颤动诊断与管理指南》[1]中，这一标准为TTR≥70.00%时才可有效预防卒中的发生(推荐等级ⅠA)。由此不难看出，遵循目前指南的推荐方案，尽可能保持较高的TTR水平(至少≥70.00%)，不仅可有效减少卒中的发生，也能最大程度地降低CD风险。对于长期处于较低TTR水平(INR控制不佳)的患者，应尽早推荐其改为NOACs治疗。

临床实践中，用药依从性差是导致低水平TTR的首要原因。有研究[24]使用MMAS-8用药依从性问卷评估患者口服抗凝药物的依从性与认知功能的关联情况，结果显示近半数患者(46.9%)依从性低下，其中48.1%的患者存在CD；而在高依从性组中，这一比例为10.8%。抗凝治疗中，较差的依从性可能导致用药剂量不足或滥用，使发生脑栓塞或微出血的风险增加，进而恶化认知功能。并且，认知减退或出血事件又会进一步降低患者的依从性及意愿，最终形成恶性循环。

综上所述，使用VKA情况下，“抗凝不足”或“过度抗凝”都可能增加CD风险。除了抗凝治疗强度的控制，还应提高治疗依从性，并了解是否达到足够的TTR，以调整下一步口服抗凝治疗方案，这些都对减少CD的发生具有重要意义。

5.2 NOACs对房颤相关认知的影响

比较NOACs与VKA对认知功能影响的差异是近年的研究热点。有队列研究[25]发现，相比VKA，处方NOACs使全因痴呆风险降低16%，轻度CD风险下降26%。在性别方面，对非瓣膜性房颤资料研究[26]发现，女性使用利伐沙班的痴呆风险低于男性。此外，为了解不同剂量NOACs对认知功能的影响，有报道与VKA相比，标准和减少剂量的NOACs均显示出痴呆风险的降低趋势，但该趋势在标准剂量(达比加群150 mg，2次/d；利伐沙班20 mg，1次/d；阿哌沙班5 mg，2次/d)中更为突出，表明存在剂量-反应关系。值得注意的是，减少剂量的利伐沙班(15 mg，1次/d)其痴呆风险仍低于VKA组[27]。年龄方面，高龄可能是使用NOACs导致认知功能减退的危险因素。丹麦一项全国性队列研究[28]显示，年龄≥80岁患者使用NOACs较VKA与痴呆率增加相关(加权HR=1.31，95%CI1.07～1.59)。Chen等[26]的研究在年龄≥75岁患者中也观察到相似结果。尽管受限于研究规模，但较多证据显示NOACs具有降低房颤相关CD风险的作用，且效果优于VKA。然而对高龄人群使用NOACs是否对认知产生益处还有待证实。此外，与VKA相对波动的抗凝治疗效果相比，NOACs可提供稳定的治疗强度，且出血概率低，进而减少出血对认知功能的影响。因此，NOACs或是降低房颤患者CD风险较有前途的治疗选择。

为了探究不同NOACs之间对认知功能影响的差异，Chen等[26]对研究中NOACs组间数据两两对比后发现，不同NOACs的痴呆风险相当[达比加群与利伐沙班(HR=1.02，95%CI0.79～1.32)；达比加群与阿哌沙班(HR=0.92，95%CI0.63～1.36)；阿哌沙班与利伐沙班(HR=1.01，95%CI0.86～1.19)]，表明不同NOACs使用者的痴呆风险未表现出差异。Kim等[27]对NOACs组间数据进行加权处理后发现，利伐沙班使用者的痴呆发病率最低，年发生率为3.5%；在达比加群中显示出最高痴呆风险，年发生率为4.18%。总体上，利伐沙班较达比加群的痴呆风险低约17%(加权HR=0.83，95%CI0.74～0.92)。对于该结果的解释，可能与利伐沙班较为突出的抗炎、抗氧化应激和保护血管内皮作用有关[29]。目前阶段，不同NOACs对认知功能影响的差异仍存在争议，利伐沙班是否在NOACs中具有整体优势需更多大规模纵向研究验证。

6 总结与展望

综上，房颤与CD的发生独立相关，并导致生活质量下降。目前对房颤相关CD的研究趋势已向防治转变，因此除了减少血栓，明确抗凝治疗是否可带来包括预防或延缓认知功能衰退的临床获益是非常必要的。基于目前证据，抗凝治疗通过保护血脑屏障和减少卒中风险避免认知损害，但需警惕脑微出血导致的认知功能恶化。现有研究有一定的局限性，但整体上抗凝治疗与较低的CD发生率相关，且NOACs比VKA更能成为可靠的治疗选择。然而，抗凝治疗对不同类型房颤及远期的认知功能影响仍有待继续研究。由于房颤通过多因素与CD关联，仅依据卒中风险判断是否启动抗凝治疗远不能满足目前临床需求，未来开发针对CD风险的个体化抗凝治疗决策工具至关重要。总之，临床实践中除了需对房颤抗凝治疗的风险获益比进行衡量，还应配合严格的管理以掌握好抗凝治疗的选择、使用和疗效，才可能带来相应的认知功能保护作用。