白介素-37与临床疾病关系的研究进展

邹晨兮 曾 吉 范芳华 李一萌 刘 晶 王 琪

齐齐哈尔医学院医学技术学院，黑龙江齐齐哈尔 161006

IL-1 家族是一个庞大的家族，目前发现的IL-1家族成员中除了IL-8 和IL-33 以外，其他成员的基因都在2 号染色体上[10]。其成员有的具有促进炎症的作用，有的具有抑制炎症的作用。比如IL-6、IL-18、IL-33等具有促炎的活性，IL-37、IL-38 等具有抗炎作用[9]。

白介素-37（interleukin-37，IL-37）作为白细胞介素-1 的新成员于2000年首次被发现。2001年Eleanor等[1]研究发现IL-1H4 这种前体肽本质是IL-1 家族第7 个细胞因子，并将其命名为IL-1F7。2010年被命名为IL-37。

1 白介素-37 的基本特征

IL-37 在巨噬细胞、单核细胞、浆细胞、树突状细胞、调节性T 淋巴细胞等细胞中均有表达，能在细胞内外抑制IL-1、趋化因子CCL-12 和CXCL-13 集落刺激因子等炎症细胞因子的表达和分泌，在自身免疫性疾病和感染性疾病中发挥作用[2-4]。IL-37 参与结直肠癌[5]、多发性骨髓瘤[6]、上皮性卵巢癌[7]、肝癌[8]等多种肿瘤的发生与发展。IL-37 可促进机体抗肿瘤免疫应答，抑制肿瘤血管新生和调节STAT3 激活，通过抑制肿瘤增殖、迁移等多种方式发挥抗肿瘤作用[6]。

IL-37 是IL-1 家族中第7 个成员[2]，其基因ILIF7位于人类第2 号染色体长臂上[10]，可以被剪切为5 种不同的亚型，分别是ILIF7a，ILIF7b，ILIF7c，ILIF7d 和ILIF7e，该5 种亚型分别编码了5 种异构体，即IL-37a，IL-37b，IL-37c，IL-37d 和IL-37e[11]。IL-37b 因为其含有外显子1、2、4、5 和6，是5 种剪切异构体中最大的异构体，也是最主要的亚型[12]。大多数研究都集中在这一亚型。五种异构体均需要经过剪切加工才能够成为成熟的细胞因子。

2 IL-37 与炎症疾病

IL-37 作为一种新发现的抑炎因子，在肝、肺、皮肤、淋巴结等多种组织器官中均有表达。IL-37 在固有免疫及适应性免疫中可以发挥免疫抑制因子的作用[2]。成熟状态的树突状细胞通过主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）和 共刺激分子，活化T 细胞[2]。IL-37 通过作用于脂多糖刺激后的树突状细胞（dendritic cells，DC），从而使共刺激分子显著降低导致T 细胞活化不足[2]。且IL-37 能够显著抑制脂多糖诱导的DC 的炎性细胞因子的分泌和炎性细胞因子基因的表达。IL-37 还能降低Toll 样受体激动剂刺激产生的炎症细胞因子，抑制固有免疫应答[2]。

2.1 IL-37 与变应性鼻炎

变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是由特异性IgE介导的变态反应性疾病。AR 发病的免疫调控机制可能与IL-37 有关，研究证明[13]，AR 发生后，患者血清中显示IL-37 的表达下降和其他细胞因子分泌紊乱，初始Th 细胞向Th2 分化，造成Th1/Th2 细胞平衡下调、Th17 /Treg 平衡上调，最终合成的IgE 引发了异常的免疫调节，导致AR 发病。此外，IL-37 是最新发现可以负性下调气道炎症反应的细胞因子[14]。IL-37 可以抑制气道上皮细胞因子胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic matrix lymphocyte，TSLP）的产生。TSLP 是变应性炎症的一种关键引发剂，IL-37 在多种气道炎症的气道重塑等愈合机制中起到保护作用。通过检测AR 患者痰细胞和支气管上皮中IL-37 和TSLP 的含量并与健康组对照，来确定IL-37 靶向TSLP 能否减轻AR。

3 IL-37 与癌症的关系

近些年，发现IL-37 可以抑制肿瘤。IL-37 能抑制血管生成，从而抑制肿瘤。IL-37 参与了肿瘤发展的过程并且在体内外都能抑制肿瘤增殖、迁移、侵袭和肿瘤中的炎症反应[15]。但还有部分研究发现IL-37 有促癌作用。

3.1 IL-37 与结直肠癌

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的发生与被证实炎症有密切关系，近年来免疫反应和炎症的调节因子与致癌过程的关系也受到广泛关注[16]。姜文佳等[17]实验通过研究在结直肠癌患者体内基质金属蛋白酶-9、血管内皮生长因子及可溶性细胞间黏附分子等肿瘤血管生成因子与血清中IL-37 表达的关系，初步证实了IL-37 可以调节血管生成因子的含量，而血清中IL-37 在CRC 患者体内表达水平低。YAN 等[18]通过对结直肠癌组织水平上的研究发现，IL-37 水平的下调与累及淋巴结数量、病灶浸润深度、远端转移、存活时间等结果有密切关系，也被证明IL-37 可以作为评估结直肠癌病情严重程度和预后效果的指标。

3.2 IL-37 与非小细胞性肺癌

肺癌是目前研究中发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞性肺癌（non-small-cell lung carcinoma，NSCLC）约占85%，是指除了小细胞肺癌以外所有类型的肺癌。肺癌的研究表明，发生肺癌的人体环境中，多种免疫相关的细胞因子分泌代谢紊乱使机体免疫功能下降，造成机体抗肿瘤的能力降低[19-20]。Guanqun 等[21]研究显示IL-37 的含量在NSCLC 中的含量降低，而在进一步的研究中，通过构建NSCLC 移植瘤，IL-37 过表达的小鼠模型，研究者发现小鼠体内血管内皮生长因子数量和微血管密度呈下降趋势。这表明在NSCLC 中，IL-37 可能通过抑制肿瘤内新生血管的生成，减少肿瘤发生发展所需的营养物质，从而达到抗肿瘤的目的。应用酶联免疫吸附实验可以简单易行地测得患者体内IL-37 含量的变化，对NSCLC检出、评价NSCLC 进展有一定临床帮助。同时，对IL-37的应用可能成为治疗NSCLC 的新思路。在未来的研究中，或许可以检测NSCLC 患者化疗前后IL-37 的含量来评价化疗的效果。

3.3 IL-37 与多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种标志物罕见且不可逆的浆细胞恶性增殖性肿瘤。研究证明，新生血管在供给复杂的炎症和肿瘤组织营养物质，给肿瘤提供转移途径等发挥重要作用。Li 等[22]实验观察人重组IL-37 处理后，人脐静脉内皮细胞的成管现象。结果发现MM 患者组血清中IL-37 的含量明显低于正常组，而血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等标志血管生成的细胞因子水平则高于正常组，血清中IL-37 表达水平与VEGF等水平呈负相关。这表明IL-37 在人体内或许能够通过发挥抗血管作用[23]，参与MM 进展的病理过程，可以成为MM 肿瘤血管生成的生物标志物。费晓莉等[24]比较了不同ISS 分期患者和化疗前后IL-37 等含量的变化，发现Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期MM 患者血清IL-37 呈下降趋势；化疗后血清IL-37 含量比化疗前明显升高；化疗后发现MM 患者血清IL-37 在完全缓解期水平明显高于在部分缓解期和疾病进展期，即病情越轻微，血清IL-37 水平越高。综上，患者的血清IL-37 水平或许在MM 的分期，检测化疗效果等方向上给临床诊断提供实验室数据。未来通过调控IL-37 的表达，可能达到抗肿瘤的疗效。

3.4 IL-37 与宫颈癌

宫颈癌是一种常见且死亡率较高的妇科恶性肿瘤之一，是一种与炎症有关的肿瘤。蒋娟等[25]构建了IL-37 过表达的HeLa 细胞株，初步证明IL-37 可以抑制宫颈癌HeLa 细胞的异常增殖并诱导其凋亡。目前宫颈癌化疗方案的基础是顺铂（cisplatin，DDP），而由于宫颈癌细胞的化疗耐受性等不良反应的影响使DDP 的放疗效果受到限制。IL-37 可以抑制STAT3 的表达来增强HeLa 细胞对DDP 的杀伤效果。体外细胞实验发现[26]，DDP 与IL-37 联合作用后，肿瘤细胞抑制率大大提升，这提示在临床应用上，IL-37 或许可以提高DDP 对HeLa 细胞的敏感性，提高化疗的效率，在IL-37 高表达的宫颈癌患者体内可以降低DDP的使用从而降低患者化疗的不良反应。但由于IL-37在人体上皮细胞、宫颈癌组织中的表达比较微弱，并且该实验没有在人体实验中得到验证，所以笔者认为其研究前景比较广阔。宫颈癌的检查方法主要是宫颈刮片，但该方法花费较高且有侵入性。而检测血清中SCCA 对于宫颈癌的早期诊断检出率低且敏感度不高。对此曹海秀认为[27]，经阴道彩色多普勒超声（color Doppler ultrasound of vagina，TVCDS）联合血清鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）和IL-37 可以提高宫颈癌的阳性检出率、灵敏度等，IL-37 含量在不同肿瘤分期有明显差别，初步发现其会在宫颈癌患者体内明显上调，联合血清SCCA 和TVCDS 可以明显提高检出宫颈癌的各项指标。通过进一步研究可以考虑投入临床使用。

3.5 IL-37 与上皮性卵巢癌

上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）是一类与免疫相关的疾病。由于其发病早期表现为轻微、非特异性，所以寻找其早期发病的生物标志物是目前国内外的热点话题[28]。施武媚等[29]检测分析了IL-37 与MMP-9、VEGF、sPD-1、外周血Treg 细胞频率等各种指标之间的含量和相关性。结果发现，EOC病情的进展，淋巴结转移，肿瘤增大会使IL-37 的含量呈上调趋势，IL-37 与sPD-1 和Treg 呈正相关。笔者猜测IL-37 可能是通过上调sPD-1 和Treg 等含量，对免疫应答进行负性调控，抑制免疫效应，促进肿瘤发展。综上，检测血清IL-37 的含量或许可以评价EOC 患者肿瘤分期、淋巴结转移等，但其影响EOC 生长的病理学机制还需要进一步研究。

4 讨论

综上所述，IL-37 是最新发现的一种抑炎因子，目前在免疫疾病、炎症、肿瘤等方面的研究是热门话题。IL-37 发挥抑炎抑制免疫的功能可能是通过减少促炎细胞因子和趋化因子的表达，增加免疫抑制因子的表达，即抑制先天免疫并以负反馈的方式减轻炎症。IL-37 对人类多种癌症具有抗肿瘤作用，它可以抑制血管生成，抑制许多肿瘤疾病中的肿瘤细胞增殖，远端侵袭，淋巴转移和炎症反应，从而抑制肿瘤。但是目前研究缺乏对除了IL-37b 以外，其他亚型异构体功能的阐述，在未来通过对这些机制更系统的研究，可以为IL-37 在肿瘤、炎症上的诊断治疗提供新靶点。