基于文献计量学的国内外肿瘤心脏病学研究现状与热点分析

李孟娟，刘 莹，张艳丽，刘萌垚，薛亚男，苏丽萍，张秀杰，史铁英，方凤奇，刘基巍，夏云龙

1.大连医科大学附属第一医院心内科，辽宁 大连 116021；2.大连医科大学附属第一医院肿瘤科，辽宁 大连 116021；3.大连医科大学附属第一医院护理部，辽宁 大连 116021

肿瘤心脏病学（cardio-oncology）作为一门新兴交叉学科，研究内容主要包括抗肿瘤治疗引起的心血管毒性、肿瘤合并心血管疾病、肿瘤和心血管疾病的共同危险因素及其干预与心脏占位性病变（良性与恶性）等［1］。随着肿瘤治疗的发展，肿瘤幸存者的生存期普遍延长，肿瘤治疗导致的心血管疾病成为肿瘤幸存者中长期非肿瘤疾病的发病率和死亡率的第二大主要原因［2］，预防和管理肿瘤治疗的心血管不良反应的需求增加。目前该领域国内外研究的现状和热点仍需明晰。CiteSpace软件是由陈超美教授开发的一款着眼于分析科学文献中蕴含的潜在知识并在科学计量学、数据和信息可视化背景下逐渐发展的一个多元、分时、动态的引文可视化分析软件，其可通过分析科学的发展进程、知识结构及分布情况，得到该领域的研究现状、热点分析和未来研究趋势的预测［3］。本研究采用文献计量学方法分析国内外肿瘤心脏病学领域研究现状和热点，预测发展趋势，以期为中国的相关实践与研究提供参考和借鉴。

1 资料和方法

1.1 资料来源

中文文献检索以中国知网即中国知识基础设施工程（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）为检索平台，来源类别选择“核心期刊”、“CSSCI”、“CSCD”，语言类型为中文，以“肿瘤心脏病”、“心脏毒性”、“肿瘤”、“癌症”、“放疗”、“化疗”、“心律失常”、“房颤”、“心肌炎”、“心功能”及“高血压”为主题词。英文文献检索以Web of Science（WOS）数据库核心合集为平台，以“cardio-oncology”、“onco-cardiology”、“cardio-oncohematology”、“cardio-immuno-oncology”、“cardiovascular toxicity”、“cardiotoxicity”、“cancer”、“tumor”、“radiotherapy”、“chemotherapy”、“immune checkpoints inhibitors”、“cardiac”、“heart”、“arrhythmia”、“atrial fibrillation”、“myocarditis”及“hypertension”为主题词，文献类型为“论文”、“综述论文”，语种类型为English。时间跨度均为2012年1月1日—2022年7月15日。

1.2 研究方法

中文纳入文献用 Refworks 的格式导出，并运用 CiteSpaceV软件转换格式，英文纳入文献直接保存为纯文本格式。经过数据转化与去重后，最终纳入英文文献4287篇、中文文献1165篇。CiteSpaceV软件时间跨度（time slicing）设置为“2012—2022年”，时间分区（years per slice）设置为“1”，节点类型（node types）分别选择“country”、“institution”、“author”、“key word”，阈值设置为Top50（即每个时间切片内被引频次排序前50的数据），勾选寻径网络（pathfinder）及对合并后的网络进行裁剪（purning-sliced networks and pruning the merged network），其他设置为默认选项，绘制可视化图谱进行数据分析。

2 结 果

2.1 年发文量

对导出的国内外文献进行分析，绘制发文量总体趋势图（图1），可以在一定程度上揭示该领域的发展特点。总的来说，每年的文献数量随着时间的推移而增加，总体呈上升趋势。国外肿瘤心脏病学领域一直发展迅速，而中国以2016年为界，产生了“缓慢发展期”和“快速发展期”，这可能与2016年国内召开了第一届中国肿瘤心脏病学专家研讨会并确立了肿瘤心脏病学的学科命名和学科定位有关。

图1 国内外肿瘤心脏病学领域发文量趋势图Fig.1 Number of published articles of cardio-oncology

2.2 研究国家

通过对国家的分析，可以了解该领域在全球的分布情况。运行CiteSpace软件得出N=102，E=394（N表示网络节点数量，E表示节点之间的连线数量）；发文量排名前5的国家分别为美国（1467篇）、中国（651篇）、意大利（466篇）、加拿大（279篇）、英国（238篇）。美国发文量约占纳入文献总数的34.21%，中心值为0.31。中国在WOS收录的相关研究中发文量排名第2，说明中国在该领域的研究具有一定的影响力（表1）。

表1 WOS数据库中发文量排名前10的国家Tab.1 The top 10 productive countries of cardio-oncology on WOS

2.3 研究机构

WOS收录文献的研究机构主要以医院和高等院校为主，发文量最多的是美国的得克萨斯大学MD安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）（表2），该机构于2000年成立了国际上首个“肿瘤心脏病学病房”（Onco-Cardiology Unit）［4］，CNKI收录文献的研究机构主要以医院为主（表2），发文最多的大连医科大学附属第一医院，在2016年组织召开了第一届肿瘤心脏病学专家委员会，同年成立了全国首家“肿瘤心脏病学门诊”［5］，该机构致力于肿瘤治疗所致心血管损伤诊疗及防控体系的搭建，依托智能大数据平台，开展中国肿瘤患者心血管疾病风险的基线情况调查，且在针对抗肿瘤治疗所致心血管损伤的基础研究及临床转化方面取得一系列突破性进展。虽然中国在WOS中的总发文量排名靠前，但在国际上没有较领先的机构，与国外机构合作相比（E=639），国内机构间的合作也较少（E=219），提示中国应推动机构间的合作，推动相关研究的发展。

表2 肿瘤心脏病领域发文量前10的机构Tab.2 The top 10 productive institutions of cardio-oncology

2.4 研究作者

WOS收录的相关领域的论文前三名作者分别是Bonnie KY（66篇）、Ana Barac（42篇）和Paaladinesh Thavendiranathan（38篇）（表3），且近几年仍处于活跃的状态。排名第一的美国宾夕法尼亚大学的Bonnie KY教授，是国际肿瘤心脏病学的重要推进者之一，也是国际上首个肿瘤心脏病学领域的专业期刊JACC:CardioOncology的主编［6］。CNKI收录的相关领域的论文前三名作者是夏云龙（23篇）、张宇辉（18篇）、程蕾蕾（14篇）（表3），由夏云龙教授团队带头成立的中国肿瘤心脏病学研究协作组（China Cardio-Oncology Research Group，CCORG）在国内心脏病学领域起到了引领作用。国内从事肿瘤心脏病学领域研究的高产作者较少，提示我们需要加强对国内肿瘤心脏病医师的培养，可以借鉴国际的培训体系［7-8］；国内外作者多以研究小组为单位，国外组与组之间存在密切的合作关系，国内主要是组内合作的方式，提示我们可以参考国际的合作方式，加强组间合作。

表3 肿瘤心脏病领域发文量前10的作者Tab.3 The top 10 productive authors of cardio-oncology

2.5 共被引文献

对WOS的英文文献进行共被引分析，得到被引频次前10名的文献（表4），被引频次的高低在某种程度上反映了该文献对该领域研究的指导意义。其中排名第1的是欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）的关于癌症治疗和心血管毒性的声明［9］，该声明是肿瘤心脏病学领域第一部可用于指导临床实践的纲领性文件，具有里程碑意义。排名第2的是来自美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）关于成人癌症幸存者心功能障碍预防和监测的临床实践指南［10］，排名第4的是来自美国超声心动图学会（American Society of Echocardiography，ASE）和欧洲心血管成像协会（European Association of Cardiovascular Imaging，EACVI）的成人患者在癌症治疗期间和治疗后的多模态成像评估的专家共识［11］。这不仅反映了肿瘤心脏病学领域涉及肿瘤科、心血管科、影像科等多个学科的多学科性质，也反映了专业协会指南和共识常作为一个学科中被广泛引用的文献出现，且直接影响临床实践。值得注意的是，受检索、发表时间等多种因素的影响，部分文献的当前被引频次可能滞后于文章本身的实际价值。

表4 WOS数据库被引频次排名前10的文献Tab.4 The top 10 cardio-oncology references with the most citations in WOS

2.6 关键词分析

2.6.1 关键词共现

关键词是对文章主旨的浓缩和概括，关键词的出现频次反映了该领域的研究热点。CNKI和WOS中出现频次排名前20的关键词见表5。国外关键词可见“heart failure”、“breast cancer”、“cardiotoxicity”等（图2）。国内关键词可见“心脏毒性”、“心脏肿瘤”、“阿霉素”等（图3）。从分析结果可以看出，国外主要关注肿瘤心脏病的发生机制，如“oxidative stress”、“mechanism”及“apoptosis”等；肿瘤心脏病的防治，如“risk”、“therapy”、“management”及“prevention”，而国内更多地关注抗肿瘤治疗引起的心脏毒性，如“化疗”、“阿霉素”、“多柔比星”及“蒽环类”等。

图2 WOS肿瘤心脏病学领域关键词共现图谱Tab.2 Keyword co-occurrence atlas in cardio-oncology of WOS

图3 CNKI肿瘤心脏病学领域作者共现图谱Tab.3 Keyword co-occurrence atlas in cardio-oncology of CNKI

表5 肿瘤心脏病出现频次前20的关键词Tab.5 The top 20 keywords in co-occurrence frequency of cardio-oncology

续表 肿瘤心脏病出现频次前20的关键词

2.6.2 关键词聚类分析

对关键词进行聚类，可得出研究领域的聚焦热点，描绘主要的研究方向。采用LLR算法，分别对WOS的和CNKI的关键词进行聚类分析,已知聚类分析得到的图谱模块是整体结构的全局性度量，模块化Q值（modularityQ）与平均轮廓S值（weighted mean silhouetteS）是评价图谱整体结构性能的关键指标，Q值＞0.3表明图谱聚类有效，S值＞0.5表明图谱中的聚类分析结果可信。WOS共得到17个聚类，且Q值=0.733，S值=0.859，表明该聚类结果有效且可信（图4）。17个聚类分别为：#0 breast cancer、#1 survey、#2 cancer therapy、#3 arterial stiffness、#4 immune checkpoint inhibitors、#5 heart failure、#6 percutaneous coronary intervention、#7 qt prolongation、#8 global longitudinal strain、#9 cardio-oncology、#10 cardiac dysfunction、#11 cardiovascular magnetic resonance、#12 pericardial effusion、#13 bleeding risk、#14trastuzumab、#15 clinical trials、#16 cardio-oncology rehabilitation。CNKI共得到19个聚类，Q值=0.859，S值=0.956，表明该聚类结果有效且可信（图5）。19个聚类分别为：#0恶性肿瘤、#1心脏毒性、#2中医药、#3心肌毒性、#4右丙亚胺、#5多柔比星、#6心脏、#7放射治疗、#8心室功能、#9吡柔比星、#10心力衰竭、#11乳腺癌、#12凋亡、#13阿霉素、#14多西他赛、#15心肌损伤、#16表柔比星、17#乳腺肿瘤、#18心电图。比较国内外的关键词聚类发现，目前中国心脏病学领域的研究主要集中于抗肿瘤治疗引起的心脏毒性的研究，与国外相比，在肿瘤心脏病的管理、肿瘤心脏病的筛查与诊断等方面的内容较少，提示我们应借鉴和参考国际研究热点，深入和拓展相关研究，以推动中国该领域研究的不断深化。

图4 WOS肿瘤心脏病学领域关键词聚类图谱Fig.4 Key word clustering atlas in cardio-oncology of WOS

图5 CNKI肿瘤心脏病学领域关键词聚类图Fig.5 Key word clustering atlas in cardio-oncology of CNKI

2.6.3 关键词突现分析

突现性较高的关键词是某个时期内频次变化率高的词，能够挖掘研究前沿，反映新兴趋势。在关键词共现网络的基础上，分别对WOS的和CNKI关键词进行突现分析，得到肿瘤心脏病学领域2012—2022年的突现词（表6、7）。从关键词的开始时间到结束时间反映了该热点在当时几年备受关注。通过突现关键词的年限长短可知，肿瘤心脏病学领域的许多热点问题一直在不断地深入探索，并没有随着时间的延长而中断，具有较高的可挖掘度，如WOS的“congestive heart failure”、“left ventricular dysfunction”、“high dose chemotherapy”等，CNKI的“放射疗法”、“右丙亚胺”等。“immune checkpoint inhibitors”、“免疫检查点抑制剂相关心肌炎”是近3年关注的热点。

表6 2012—2022年WOS数据库中的前20个突现词Tab.6 Top 20 key words with the strongest citation burst in WOS from 2012-2022

表7 2012—2022年CNKI数据库中的前10个突现词Tab.7 Top 10 key words with the strongest citation burst in CNKI from 2012-2022

3 讨 论

随着对遗传因素的深入了解，我们逐渐步入 “精准医疗”、“个体化医疗”时代，传统放化疗、靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗等多种治疗方式都取得了巨大进展。在乳腺癌、淋巴瘤、肉瘤等几种恶性肿瘤类型中，蒽环类药物（如阿霉素）等传统疗法仍然是目前治疗的基石，且最早被证实存在心肌毒性。免疫检查点抑制剂是目前关注的热点，免疫治疗已成为恶性肿瘤治疗中颇具潜力的策略之一。免疫检查点抑制剂在给患者带来显著临床获益的同时也伴随着多种免疫相关的不良反应，这些不良反应会导致心脏损伤，最常见的是心肌炎，而免疫检查点抑制剂相关心肌炎也是导致患者短期内死亡的重要原因［19］。中国在2020年发布了《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识（2020年版）》［20］，为免疫检查点抑制剂相关心肌炎的诊治、监测、管理提供了参考。

肿瘤心脏病的防治是目前面临的难题，主要包括药物防治、心血管风险管理、肿瘤心脏病康复等。目前推荐用于心脏毒性保护的药物是右丙亚胺,可以有效地预防蒽环类药物亚临床心脏毒性［21］。另外中医药形成了一个明显的聚类（#2中医药），主要是中医药治疗抗肿瘤药物心脏毒性的研究［22-23］，这可能与传统中医药疗法可以有效缓解和治疗抗肿瘤治疗导致的心脏毒性有关。我们正在步入预防性肿瘤心脏病学时代，不应只局限于已经发生的心脏毒性，更应该注重心脏毒性的预防。为了降低肿瘤患者的心血管风险，Brown等［24］指出应该像常规人群一样对肿瘤患者进行典型的心血管风险管理，并辅以药物治疗和生活方式的纠正。2020年，ESC肿瘤心脏病研究组心力衰竭协会与国际肿瘤心脏病学会合作发表了计划接受心脏毒性癌症治疗的癌症患者的基线心血管风险评估［25］，建议临床医师应用风险分层形式在开始治疗之前将患者分为心血管并发症的低、中、高和非常高风险，从而实现个体化治疗，最大限度地降低癌症治疗引起的心血管毒性风险。肿瘤心脏康复（cardio-oncology rehabilitation，CORE）作为一个较新的概念，对肿瘤心脏病的防治具有重要意义，在抗肿瘤治疗期间和之后为患者提供运动处方和心脏康复，有助于降低肿瘤幸存者心血管疾病风险和改善心肺健康。

生物标志物、影像学检查对于肿瘤心脏病的筛查和诊断至关重要。肿瘤治疗相关心功能不全主要是基于左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LEVF）的减少和（或）整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）的相对变化，建议所有肿瘤患者在治疗前后均应接受超声心动图检查，用来评估LVEF和心脏体积［26］。如果超声心动图未能作出明确诊断时（如图像质量差），应优先考虑心脏磁共振成像检查［27］。GLS是抗肿瘤治疗期间心脏毒性监测研究广泛应用的参数之一。GLS值作为最佳心肌应变参数，可用以评估心脏收缩功能，作为早期监测指标以识别亚临床左心室功能障碍［15］。肌钙蛋白I、脑钠钛等指标对早期心脏毒性具有预测意义。2020年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）心血管抗肿瘤治疗管理共识［18］中指出，对于高危患者（先前存在心血管病史）和接受高剂量化学治疗（如蒽环类药物）的患者，应考虑进行肌钙蛋白I和脑钠钛的基线测量。各种诊断方式均有所长，不应过分强调将某个单一的诊断方式作为金标准，应结合多种方式进行综合诊断。

目前儿童肿瘤幸存者的肿瘤心脏病研究处于相对不足的状态，儿童肿瘤幸存者在35岁之后的心力衰竭和其他心脏问题的发生率显著增加，越来越多的儿童肿瘤幸存者的过渡期管理可能会成为未来需要关注的问题［28］。随着肿瘤幸存者的生存期普遍延长，如何进行定期随访也是我们必须关注的问题。随访时间和频率的确定应考虑抗肿瘤治疗方式的选择、抗肿瘤治疗药物的累积剂量、给药方案和持续时间以及基线心血管风险等因素。2022年ESC颁布的肿瘤心脏病指南更是强调了对于儿童癌症幸存者进行长期随访的重要性，对于中危儿童肿瘤幸存者，应每5年进行一次心血管检查，高危儿童肿瘤幸存者，应每2年进行一次检查［26］。被确定为高风险的患者如何转诊至肿瘤心脏病学专家、患者发生心脏毒性后多学科管理系统的建立、在优化治疗的基础上为患者提供社会、经济和情感支持，也是未来需要关注的内容。

本研究从年发文量、国家、机构、作者、文献共被引、关键词等方面对肿瘤心脏病学领域的研究现状进行了可视化分析。但仍存在一定局限：①受检索和手工剔除无关文献的影响，可能存在一定的偏倚；② 只纳入了近十年WOS核心数据库和CNKI数据库收录的相关研究；③文献计量分析使用网络学指标，结果与实际研究情况可能存在差异。由于肿瘤心脏病的复杂性，如今还存在很多未解决的问题，如风险因素的识别、建立多学科参与的诊疗模式等，建议医护人员和科研工作者继续挖掘和探索，从而服务于临床，使广大患者获益。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。