早期静脉溶栓联合依达拉奉右莰醇注射液治疗急性缺血性脑卒中效果观察

路鹏宇，刘毅，胡风云

山西医科大学第五临床医学院，太原 030000

急性缺血性脑卒中是神经科常见的病症类型，是我国居民致残、致死的重要病因［1-2］。急性缺血性脑卒中患者在静脉溶栓时间窗内接受溶栓治疗有助于早期开通闭塞血管、改善预后［3-4］。神经保护药物也有积极的治疗作用，能够减轻缺血再灌注损伤，保护神经功能［5］。依达拉奉右莰醇是一种新型的神经保护制剂，主要包括依达拉奉和右莰醇两种成分，除具有减轻氧化应激反应、抗炎等作用外，还有助于保护血脑屏障。目前该药物已在我国完成了Ⅲ期临床试验，已证实其有助于改善神经功能。本研究观察了早期静脉溶栓联合依达拉奉右莰醇注射液治疗急性缺血性脑卒中的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2021年3月—2022年2月就诊于山西省人民医院的急性缺血性脑卒中患者纳入研究。纳入标准：①发病4.5 h内诊断为急性缺血性脑卒中［6］；②美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分10～25分；③符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中的静脉溶栓适应证；④未行血管内介入治疗；⑤患者自愿参加本研究并签署知情同意书。排除发病前有认知功能障碍、精神障碍者，伴血液系统相关疾病、恶性肿瘤、严重心肝肾等脏器功能障碍者，妊娠或哺乳期妇女，过敏体质者，伴感染相关疾病者，静脉溶栓后24 h内CT检查证实颅内出血者。共90例患者进入研究，按随机数字表法分为观察组和对照组，各45例。观察组男29例、女16例，年龄（62.98±7.05）岁，发病至入院时间（3.29±0.84）h，合并高血压22例、糖尿病14例、高脂血症18例、吸烟30例。对照组男26例、女19例，年龄（63.42±7.76）岁，发病至入院时间（3.33±1.04）h，合并高血压20例、糖尿病16例、高脂血症17例、吸烟31例。两组一般资料具有可比性。两组均常规给予阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物等基础治疗。本研究已通过医院伦理委员会审核（省医科伦审字第39号）。

1.2 治疗方法两组均接受早期静脉溶栓治疗，选择阿替普酶（德国勃林格殷格翰药业有限公司，国药准字S20110052）进行静脉溶栓，药物用量为0.9 mg/kg，总量不超过90 mg，其中静脉注射给药10%，1 min内注射完毕，1 h内滴注剩余的90%。对照组在静脉溶栓治疗基础上，予依达拉奉注射液（吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司，国药准字H20080592）静脉滴注治疗，剂量30 mg，每日2次。观察组在静脉溶栓治疗基础上，给予依达拉奉右莰醇注射用浓溶液（南京先声东元制药有限公司，国药准字H20200007）静脉滴注治疗，剂量30 mg，每日2次。两组共治疗14 d。

1.3 神经功能评价方法分别于治疗前及治疗后3、7、14 d采用NIHSS评分评价神经功能［7］，量表总分42分，分值越高则神经功能障碍程度越严重。

1.4 血管内皮功能指标、基质金属蛋白酶（MMP）检测分别于治疗前及治疗后14 d采集两组静脉血标本8 mL，3 000 r/min离心15 min，收集上层血清，采用比色法检测一氧化氮（NO），采用ELISA法检测内皮素1（ET-1）、MMP-2、MMP-9。试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供。

1.5 预后及日常生活能力评价方法分别于治疗前及治疗后90 d采用改良Rankin量表（mRS）评价预后，采用Barthel指数评价日常生活能力。mRS评分分值越高表示预后越差。Barthel指数越高表示日常生活能力情况越满意［8］。

1.6 治疗安全性评价方法随访90 d，观察颅内出血、症状性颅内出血、90 d内死亡、药物不良反应（肝肾功能受损、皮疹及胃肠道反应）等不良事件发生情况。

1.7 统计学方法采用SPSS26.0软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，多组间比较采用方差分析，重复测量的计量资料比较采用重复测量的方差分析；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，采用非参数检验（Mann-WhitneyU检验）。计数资料以百分比表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后NIHSS评分比较观察组及对照组治疗后3、7、14 d NIHSS评分均低于治疗前，观察组治疗后3、7、14 d NIHSS评分低于对照组（P均＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后NIHSS评分比较（分，±s）

表1 两组治疗前后NIHSS评分比较（分，±s）

注：与同组治疗前相比，*P＜0.05；与治疗后同时点对照组相比，#P＜0.05。

组别观察组对照组n 45 45 NIHSS评分治疗前18.80±2.48 18.84±2.58治疗后3 d 15.44±1.69*#16.36±2.02*治疗后7 d 12.36±1.76*#13.73±2.90*治疗后14 d 9.53±1.25*#11.20±1.62*

2.2 两组血清ET-1、NO、MMP-2、MMP-9水平比较观察组血清ET-1、MMP-2、MMP-9水平低于对照组，NO水平高于对照组（P均＜0.05）。见表2。

2.3 两组mRS评分、Barthel指数比较观察组mRS评分低于对照组，Barthel指数高于对照组（P均＜0.05）。观察组及对照组治疗后mRS评分低于治疗前，观察组及对照组治疗后Barthel指数高于治疗前（P均＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血清ET-1、NO、MMP-2、MMP-9水平及mRS评分、Barthel指数比较（±s）

表2 两组治疗前后血清ET-1、NO、MMP-2、MMP-9水平及mRS评分、Barthel指数比较（±s）

注：与同组治疗前相比，*P＜0.05；与治疗后对照组相比，#P＜0.05。

组别观察组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后n 45 45 ET-1（ng/L）125.02±16.49 76.94±13.87#128.75±15.33 96.72±14.80 NO（μmol/L）32.89±5.43 55.73±3.81#32.72±5.10 46.03±4.16 MMP-2（μg/μL）158.77±25.41 94.20±13.55#158.46±31.25 115.33±12.69 MMP-9（μg/μL）264.72±44.81 119.35±17.45#263.76±29.40 156.46±18.56 mRS评分（分）3.56±0.76 1.82±0.53*#3.64±0.71 2.33±0.48 Barthel指数44.58±6.18 64.89±4.27*#44.76±5.66 57.67±4.05

2.4 两组治疗安全性比较观察组治疗期间发生胃肠道不良反应2例，总不良反应发生率为4.44%（2/45）；对照组治疗期间发生胃肠道不良反应2例、皮疹1例，总不良反应发生率为6.67%（3/45）。随访90 d两组均未出现颅内出血、症状性颅内出血、死亡，两组不良反应发生率差异无统计学意义。

3 讨论

中国居民的卒中终生疾病风险远远超过国际平均水平。随着新型溶栓药物研发、介入技术、影像学检查手段的进步，早期行血管再通治疗已成为急性缺血性脑卒中的主流治疗方式［9-10］。神经保护剂也是治疗急性缺血性脑卒中常用的药物，但此类药物只对缺血后损伤机制级联反应中的某环节起作用，且疗效不肯定。一项多中心、随机、双盲、阳性对照的Ⅲ期临床试验结果显示，依达拉奉右莰醇注射液能通过减轻氧化应激损伤和抑制炎症反应发挥治疗作用，减轻急性缺血性脑卒中引起的脑神经损伤，是神经保护剂领域的一种创新型药物。

依达拉奉是强效的自由基清除剂，容易透过血脑屏障，减轻氧化应激反应，减轻氧自由基的损害，是目前临床治疗急性缺血性脑卒中的常用药物［11］。依达拉奉右莰醇注射液主要成分包括依达拉奉和右莰醇，其不仅具有依达拉奉的氧自由基清除作用，且兼具右莰醇的抗炎功效，神经保护作用明显。相关研究显示，静脉溶栓治疗后联合使用依达拉奉右莰醇治疗急性脑梗死合并糖尿病的患者，能更有效地抑制氧化应激反应、炎症反应，促进脑部血流恢复，效果满意［12］。还有研究显示，与依达拉奉相比，依达拉奉右莰醇缓解急性前循环脑梗死患者神经损伤和抗氧化应激的效果更明显［13］。大鼠实验显示，缺血/再灌注引发的神经炎症反应导致细胞持续死亡，TNF-α、IL-1β、iNOS、COX-2等炎症介质破坏了血脑屏障，而右莰醇可抑制炎症介质表达，依达拉奉和右莰醇联合能够增强抗炎作用，并且具有显著的长期作用［14］。

本研究结果显示，与对照组相比，观察组治疗后NIHSS评分和mRS评分降低，Barthel指数升高，提示依达拉奉右莰醇联合早期静脉溶栓治疗能够改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能。依达拉奉可抑制多种氧化酶活性，促使前列环素合成，消除脑组织内的羟基自由基团等细胞毒性基团，从而减轻过量氧自由基引起的脑损伤［15］，减轻脑动脉痉挛，改善脑部血循环，从而减轻缺血性脑损伤后继发性脑水肿。右莰醇能够缓解炎症刺激导致的脑组织损伤，降低脑血管通透性。有研究指出，右莰醇对γ-氨基丁酸型受体也有激活作用，可保护血脑屏障，促进神经功能障碍恢复［16］。一项大鼠实验结果显示，右莰醇可以纠正缺血导致的感觉运动功能障碍，促进永久性脑卒中大鼠神经功能恢复，产生长期的有益作用，首次证明了右莰醇在缺血性脑卒中急性期和延迟期的神经功能保护作用［17］。依达拉奉右莰醇综合了两种成分，具有清除自由基、抗炎、保护血脑屏障等多重作用，更广泛地覆盖了缺血后神经损伤的机制，相较于单成分依达拉奉，依达拉奉右莰醇的神经保护作用更显著，能更有效地抑制神经功能障碍进展。

急性缺血性脑卒中的血管开通过程中，会对血管产生刺激，导致细胞内大量释放炎症因子和氧自由基，进而刺激脑微血管内皮细胞，内皮细胞会吸附白细胞导致颅内毛细血管阻塞，损伤脑组织，不利于神经功能恢复［18］。NO可调整血管的舒张性，保护血管免受循环中各种有害因素的损伤。ET-1是由内皮细胞合成和分泌的体内最强的缩血管活性多肽，具有较强的缩血管作用，ET-1高水平可作为内皮损伤的标志。本研究结果显示，观察组治疗后ET-1水平低于对照组，NO水平高于对照组，进而通过改善脑血管的舒缩功能，增加脑缺血区血流量，促进损伤神经功能的恢复［19］。依达拉奉右莰醇能够有效降低血管通透性，增强内皮细胞的紧密联合，减轻缺血区脑水肿程度，促进缺血区微循环重建，从而恢复脑部正常的血流灌注。

MMP是一类高活性、锌依赖的蛋白水解酶，MMP-9、MMP-2与缺血性脑卒中的发生发展有关［20］。MMP-2、MMP-9表达在脑卒中患者缺血再灌注损伤过程中明显增加，可影响星形胶质细胞、内皮细胞功能，加重神经细胞损伤，而抑制其表达有助于减轻脑损伤［12］。MMP-9具有降解蛋白作用，MMP-9高表达会导致血流受阻，还可激活炎症反应，导致血脑屏障破坏、脑细胞损伤；MMP-2具有降解细胞外基质作用，可促进炎症反应，促使动脉斑块形成，进一步加重脑血管狭窄及脑组织缺血。本研究结果显示，观察组治疗后血清MMP-2、MMP-9水平低于对照组，表明依达拉奉右莰醇可降低MMP-2、MMP-9水平，通过多种机制减轻脑缺血再灌注损伤，保护神经功能。

本研究还对两组用药安全性进行了评价，结果显示，观察组治疗期间发生胃肠道不良反应2例，对照组发生胃肠道不良反应2例、皮疹1例，随访90 d两组均未出现颅内出血、症状性颅内出血、死亡，两组总不良反应发生率差异无统计学意义，表明依达拉奉右莰醇联合静脉溶栓治疗安全性好。临床前Ⅱ期试验发现，依达拉奉右莰醇的主要不良反应包括瘙痒、皮疹、急性肝损伤和肾损伤，但只有重度肝肾损害可能与高剂量使用依达拉奉右莰醇有关，中等剂量使用安全且患者耐受性良好［21］。

综上所述，依达拉奉右莰醇注射液联合早期静脉内溶栓治疗急性缺血性脑卒中可保护患者神经功能，改善血管内皮功能，减轻脑组织炎症损伤，有利于患者日常生活能力的早期恢复，改善短期预后，效果优于常规依达拉奉注射液，且治疗安全性较好，可作为治疗急性缺血性脑卒中的有效方案。