抑郁情绪促进前列腺肿瘤生长相关机制的研究进展

张皓楠，王志平

(兰州大学第二医院泌尿外科研究所 甘肃省泌尿系统疾病研究重点实验室 甘肃省泌尿系统疾病临床医学中心，兰州 730030)

据统计，约1/6的前列腺肿瘤患者伴有各种抑郁症状，特别是已接受雄激素剥夺疗法的晚期患者[1]。Izard和Siemens[2]的荟萃分析发现，雄激素剥夺疗法可导致抑郁症患病风险增加约41%。而抑郁症也会对前列腺肿瘤患者的预后产生负面影响。Jayadevappa等[3]通过分析SEER(Surveillance,Epidemiology,and End Results)数据库中临床局限性前列腺肿瘤及高级别前列腺肿瘤病例发现，伴有抑郁症的前列腺肿瘤患者的病死率显著升高。另有研究发现，抑郁症状可作为独立因子预测恶性肿瘤患者的生存时间[4]。但由于前列腺肿瘤患者的某些症状与抑郁症重叠，因此临床诊断前列腺肿瘤伴发抑郁仍较困难，导致大部分前列腺肿瘤伴发抑郁患者无法接受完整的抗抑郁治疗。因此，深入研究抑郁情绪促进前列腺肿瘤生长的机制，对于改善前列腺肿瘤患者的预后具有积极意义。Sharpley等[5]通过测试不同量表评估前列腺肿瘤伴发抑郁的准确度发现，其结果与患者实际抑郁程度均不完全一致。因此，目前亟须寻找准确的诊断性标志物客观评估前列腺肿瘤患者的抑郁状况。抑郁情绪可通过降低机体免疫、帮助肿瘤逃避免疫监视以及强化肿瘤炎症微环境等促进前列腺肿瘤的生长，因此深入研究抑郁情绪影响前列腺肿瘤生长的机制，可以及时采取恰当的干预措施，改善前列腺肿瘤患者的精神状况和预后。现就抑郁情绪促进前列腺肿瘤生长相关机制的研究进展予以综述。

1 交感神经分布增加、内分泌上调及休眠肿瘤细胞激活

交感神经可通过多种途径促进前列腺肿瘤的生长。Magnon等[6]使用化学及手术方法消融交感神经，并利用药理激动剂、拮抗剂以及转基因小鼠探究交感神经与副交感神经在前列腺肿瘤中的功能，结果发现，切除交感神经或β2肾上腺素能受体缺失的小鼠异种移植的前列腺肿瘤生长不佳，且小鼠前列腺肿瘤组织被副交感神经胆碱能纤维浸润，而药理阻滞或遗传破坏1型胆碱能受体后，小鼠胆碱能诱导的肿瘤细胞侵袭、转移均被抑制；此外，研究者通过分析低风险与高风险前列腺癌患者的根治性切除组织样本还发现，高风险肿瘤患者的总体神经密度高于低风险肿瘤患者，且交感神经主要在肿瘤周围的正常前列腺组织中分布增加，而副交感神经则渗透进入前列腺肿瘤组织中，且交感与副交感神经密度增高的患者预后较差，包括前列腺特异性抗原水平升高、前列腺癌转移及生化复发等。以上研究表明，前列腺肿瘤组织内部及周围的神经纤维均可促进肿瘤细胞生长，改变肿瘤特性，其中交感神经在肿瘤组织周围促进前列腺肿瘤早期阶段的生长，而副交感神经在肿瘤组织内部促进肿瘤转移。

Cheng等[7]研究证实，抑郁症一定程度上可增加前列腺内交感神经的分布，且高水平的去甲肾上腺素可通过β2肾上腺素能受体-环腺苷酸-蛋白激酶A信号通路激活局灶性黏附激酶(一种非受体蛋白酪氨酸激酶)。而局灶性黏附激酶可促进转基因小鼠前列腺肿瘤组织内的交感神经向内分泌方向分化[8]。此外，局灶性黏附激酶还可通过桩蛋白磷酸化提高肿瘤细胞运动能力，并通过调节基质金属蛋白酶的释放而重塑细胞外基质，从而提高肿瘤细胞的侵袭能力[6]。

Cheng等[9]研究发现，抑郁症可激活交感神经，促进肾上腺素合成，而肾上腺素可通过环腺苷酸信号通路直接激活前列腺肿瘤细胞内的白细胞介素(interleukin，IL)-6/信号转导及转录活化因子3信号通路，参与肿瘤细胞局部组织炎症微环境的形成；肾上腺素还可使肿瘤细胞产生大量交感神经节内神经肽，而神经肽又可激活脾脏周围的交感神经，介导脾脏中的骨髓生成，进而促进骨髓细胞向前列腺肿瘤细胞募集；在局部肿瘤组织中，神经肽还可通过巨噬细胞表面尚未确定亚型的神经肽受体介导巨噬细胞释放IL-6，进而激活前列腺肿瘤细胞信号转导及转录活化因子3通路，促进前列腺肿瘤的发展。

Decker等[10]研究发现，前列腺癌细胞β2肾上腺素能受体信使RNA表达水平显著高于其他类型的肾上腺素能受体，且骨髓中存在的肾上腺素能信号可抑制前列腺癌细胞周期调节蛋白的表达，从而将骨髓中的前列腺癌细胞由静止表型转化为增殖表型；为了进一步探究交感神经信号改变前列腺肿瘤细胞周期的具体途径，研究者在体外环境将成骨细胞与交感神经细胞共培养，并对已知与前列腺肿瘤细胞休眠相关的分子进行定量聚合酶链反应检测，结果发现，成骨细胞表达的生长停滞特异性蛋白6(growth arrest-specific protein 6，GAS6)信使RNA表达显著下调；进一步构建GAS6表达阴性的转基因小鼠模型，并将小鼠的股骨取出，然后将前列腺癌细胞分别注射至模型小鼠的股骨骨髓和GAS6表达阳性的小鼠股骨骨髓中，并在富含交感神经细胞的培养基内培养48 h，结果发现，GAS6表达阳性小鼠处于 DNA合成后期/有丝分裂期的肿瘤细胞数量增加了26.6%。以上结果表明，交感神经不仅可通过β2肾上腺素能受体直接刺激前列腺癌细胞增殖，还可间接下调骨髓中成骨细胞表达的GAS6的分泌，从而促进前列腺癌细胞向骨髓转移、生长。

综上可知，抑郁情绪一方面可导致前列腺肿瘤组织周围交感神经分布增加及机体交感神经的内分泌水平上调，促进前列腺癌肿瘤细胞增殖；另一方面还可通过交感神经改变骨髓中休眠肿瘤细胞的细胞周期，促进前列腺癌骨转移。

2 吲哚胺2,3-双加氧酶表达增加

抑郁情绪可导致吲哚胺2,3-双加氧酶(indolea-mine 2,3-dioxygenase，IDO)表达显著增加[11]。经脂多糖诱导的抑郁模型小鼠血清、额叶前皮质及海马体中的IDO水平均较正常小鼠显著增加[12]。此外，前列腺肿瘤患者的IDO活性增加，这也是前列腺肿瘤细胞免疫逃逸机制之一[13]。IDO在肿瘤中的表达已被证实可促进肿瘤细胞的生长及侵袭[14]。Källberg等[15]建立转基因前列腺癌动物模型分析IDO表达对前列腺肿瘤生长的影响，结果发现IDO在前列腺癌的早期阶段即可介导免疫抑制。在肿瘤的早期阶段，IDO活性呈增强趋势[16]。另有研究发现，IDO活性增强与肿瘤患者的预后较差相关，作为胞内含铁血红素单体蛋白，IDO也是肝脏外唯一可催化色氨酸降解的限速酶，IDO主要包括IDO1和IDO2，两者均可将色氨酸转化为犬尿氨酸，但活性不同，其中IDO1活性较强，且与γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)和IL-6等促炎细胞因子密切相关[17]。IFN-γ可激活IDO1的表达，进而激活IL-6；而激活产生的IDO1又可负反馈作用于IFN-γ，并部分上调IL-6的表达[18]。作为IFN-γ与IL-6之间的调节媒介，IDO1具有促炎作用，可加快肿瘤新生血管的产生[19]。更重要的是，IDO1可通过作用于调节性T细胞、效应性细胞毒性CD8+T细胞和自然杀伤细胞促进肿瘤进展[20]。研究表明，IFN-γ和肿瘤坏死因子-α均可诱导IDO和IL-6基因的表达与释放，提示由IFN-γ和肿瘤坏死因子-α等诱导产生的肿瘤来源可溶性因子可使前列腺癌发展为无法治疗的表型；同时，该研究中关于生化复发时间的分析显示，编码合成IDO的基因表达对预测前列腺癌患者无复发生存期具有重要意义[21]。

抑郁导致的IDO表达上调一方面通过作用于炎症因子在局部促进前列腺肿瘤炎症微环境的形成；另一方面又可通过促进新生血管生成从整体加快前列腺肿瘤细胞生长。目前可抑制IDO的化合物较多，包括唑抗真菌乙醇、苯胺唑衍生物以及1-甲基-D-色氨酸等[13]。由于IDO在体内广泛表达，高效、精准地将抑制剂运送至前列腺肿瘤区域成为未来研究的重点。有研究者开发了一种对酶、pH值和氧化还原三重敏感的纳米给药系统，即使用介孔硅纳米颗粒作为胶囊阿霉素的核心，并在核心表面覆盖β-环糊精修饰聚乙烯亚胺接枝氧化石墨烯及1-甲基-D-色氨酸共轭明胶[22]。该纳米给药系统可将IDO抑制剂1-甲基-D-色氨酸精确地运送至肿瘤区域，为前列腺肿瘤伴发抑郁患者的靶向治疗提供了新方向。

3 糖皮质激素分泌增加

下丘脑-垂体-肾上腺轴失调是抑郁症的经典通路之一[23]。近年研究发现，调控肾上腺素和糖皮质激素信号通路的基因在前列腺肿瘤组织中的表达也出现失调[24]。下丘脑-垂体-肾上腺轴失调促进前列腺肿瘤细胞生长的关键在于糖皮质激素。一方面，前列腺肿瘤患者的交感神经系统兴奋、副交感神经系统被抑制，导致下丘脑-垂体-肾上腺轴被过度激活，进而产生大量糖皮质激素，而这种超正常水平的糖皮质激素可导致免疫器官萎缩、淋巴T细胞和淋巴B细胞溶解，进而导致患者免疫能力下降，促进肿瘤的发展和转移[25]。而肿瘤进展过程中的糖皮质激素分泌增加可导致肿瘤远处转移部位的糖皮质激素受体激活，增加肿瘤细胞的异质性和转移性[26]。另一方面，糖皮质激素可诱导活化IDO1，而IDO1可降解色氨酸，从而导致进入神经系统的色氨酸水平降低，5-羟色胺合成减少，加重肿瘤患者的抑郁症状[27]。但糖皮质激素在肿瘤患者的临床治疗中也具有有益作用，在某些化疗方案中，糖皮质激素具有的抗炎作用可缓解骨疼痛及肿瘤转移引起的其他不适，如中枢神经系统压迫等[28]。

综上所述，下丘脑-垂体-肾上腺轴失调导致的糖皮质激素过度分泌可促进前列腺肿瘤细胞的生长。而作为人体应激反应最重要的激素之一，糖皮质激素参与的生理过程较复杂，因此，以糖皮质激素为靶点治疗前列腺肿瘤伴发抑郁的可能性较低。

4 犬尿氨酸通路过度激活

犬尿氨酸通路在抑郁情绪促进前列腺肿瘤发展过程中具有重要作用。Khan等[29]通过分析50例前列腺肿瘤患者的血液发现，与正常人相比，前列腺肿瘤患者犬尿氨酸通路的代谢物水平呈增加趋势。同时，与良性前列腺增生患者相比，前列腺肿瘤患者血清犬尿氨酸与色氨酸的比值显著升高[21]。犬尿氨酸通路具有免疫抑制特性，有助于人体对自身免疫疾病的管理，但犬尿氨酸通路过度激活可帮助肿瘤细胞逃避正常的免疫反应，促进肿瘤细胞生长[30]。有研究证实，犬尿氨酸通路代谢物是肿瘤患者病死率的独立预测因子[31]。近年，犬尿氨酸在抑郁症领域的研究逐渐深入。人体内大部分色氨酸(>95%)经由犬尿氨酸通路代谢，其余的色氨酸则由5-羟色胺代谢[32]。抑郁症患者血清色氨酸水平降低，同时色氨酸-犬尿氨酸代谢途径也发生改变[33]。炎症激活的犬尿氨酸通路可导致色氨酸降解，从而引发抑郁症状。炎症反应持续时间过长、强度过高或处理不当均可出现抑郁症状，犬尿氨酸代谢途径介导炎症到抑郁的转变，过度激活该通路可导致神经毒性犬尿氨酸代谢产物形成，包括喹啉酸，而喹啉酸是N-甲基-D-天冬氨酸受体激动剂[34]。犬尿氨酸作为N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，与喹啉酸处于平衡状态，而炎症可导致该平衡向喹啉酸方向移动，引起神经毒性，从而引发严重的抑郁症[35]。但也有研究指出，犬尿氨酸通路激活与抑郁症无相关性，甚至呈负相关。如Dahl等[36]研究发现，经12周抗抑郁治疗后，与健康对照者相比，抑郁发作患者的《诊断与统计手册：精神障碍》-Ⅳ和蒙哥马利-奥斯伯格抑郁量表评分均显著降低，但血浆中的犬尿氨酸通路标志物水平却未增加。出现这种矛盾结果的原因为犬尿氨酸通路改变可能仅存在于与免疫共病的特定亚组的抑郁症中[37]。

综上，抑郁与炎症微环境通过犬尿氨酸通路形成相互促进的正反馈。抑郁情绪可通过犬尿氨酸通路的过度激活为肿瘤细胞生存、侵袭周围组织提供适宜且敏感的免疫微环境，从而促进前列腺肿瘤细胞的生长。但犬尿氨酸通路异常可能仅存在于免疫共病的抑郁症中，因此未来研究前列腺肿瘤伴发抑郁机制时需合理设计研究方案，以保证结果的可靠性。

5 小 结

抑郁情绪促进前列腺肿瘤生长的机制较复杂。虽然目前关于抑郁情绪促进前列腺肿瘤生长的研究较多，但多处于表观水平且主要集中于交感神经及肿瘤免疫等方面。无论是交感神经还是肿瘤免疫，其本身的生理或病理机制均较复杂且影响机体各种活动，因此从中寻找治疗前列腺肿瘤相关抑郁的精确靶点较困难。此外，抑郁作为精神因素，无法在细胞层面建立模型，增加了研究的难度。目前国外已开始对肿瘤患者的抑郁情绪进行心理及药物干预，虽然具体机制仍不清楚，但研究已证实经典抗抑郁药物(如氟西汀)与免疫治疗联合应用可长期抑制肿瘤细胞的生长[38]。而经典抗抑郁药物对前列腺肿瘤的抑制作用少见报道。因此，未来应重点探求抗抑郁药物对前列腺肿瘤的作用效果及机制，以为前列腺肿瘤伴发抑郁患者的标准化治疗方案提供更多依据。