影像组学在肺癌中的应用进展

王莹，张继

(1.扬州大学医学院，江苏 扬州 225000； 2.泰州市中医院影像科，江苏 泰州 225300；3.扬州大学医学院附属泰州市人民医院影像科，江苏 泰州 225300)

每年全球约有1 900万人被诊断为肺癌，且患者的5年生存率仅为19%[1]。手术治疗、化疗等均是肺癌常见的治疗方式，但大多数患者确诊时已处于中晚期，缺少较好的手术治疗时机[2]。因此，肺癌的早期诊断是降低其发病率和病死率的关键。美国国家肺部筛查试验推荐利用低剂量CT筛查肺癌的高风险人群，以提高肺癌的早期诊断率、降低病死率[3-4]。但利用低剂量CT筛查时易出现肺癌的假阳性结果，会将非癌性肺结节过度识别为肺癌，给临床诊断工作带来较大干扰。影像组学概念首先由Baumann等[5]于2003年提出，最初的影像组学只关注基因表达与肿瘤放射敏感性之间的具体关系，因此被命名为“radio-genomics”；2012年Lambin等[6]首次引入了“radiomics”这个科学术语，并将其定义为以高通量的方式提取大量图像特征；2014年更新后的影像组学强调自动(或半自动)提取影像中的大量可量化信息，并提出影像组学的目的是将放射影像与内在异质性、遗传特征或其他表型相关联，以改善疾病预后[7-8]。随着影像组学的发展，图像已成为信息数据，而不是简单的可见图片，影像组学与肺癌诊疗结合应用表明这一领域既往模式的转变。现就影像组学在肺癌中的应用进展予以综述。

1 影像组学概述

数字成像的模式包括CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)等，均可应用于影像组学分析，且不同类型的影像组学工作流程基本相同[9]，但在呼吸系统疾病领域，CT是最常用的模式。

1.1图像采集 影像组学的第一步是获得高质量的标准化成像，但目前尚未建立影像组学图像采集标准；此外，识别和整理具有类似临床特征(如疾病阶段)的大量图像数据实例也具有较大困难。Kim等[10]发现，扫描参数的变化可影响CT的定量特征，使用不同的CT扫描参数获得的计算机特征组合可能会出现数值上的差异。因此，在解释统计分析结果时，必须考虑受扫描参数影响的计算机特征的差异。目前很难分析基于不同CT参数的混合队列的研究结果，因此报告影像组学特征时应根据图像采集和参数。

1.2图像分割 图像分割是指从背景或相邻结构中提取感兴趣区域的过程，通常由人工检查或软件的半自动/自动检查实现。手动分割的最大挑战是检查人员的主观可变性和耗时较长；完全或部分由软件引导的分割因可提高效率、准确性、再现性和一致性，因此具有较大的应用潜力。在某些情况下，半自动/自动分割后的结果与肿瘤体积测量中的手动方法较相似[11]，但当肿瘤轮廓不清晰时，手动分割则成为必要的分割手段。由于实体肺结节与结节周围正常肺组织之间的对比较明确，因此手动或半自动/自动分割均较简单；但对于亚实性肺结节(如纯磨玻璃结节和混合磨玻璃结节)，由于其边缘较模糊，使用半自动/自动软件分割较为困难；此外，在绘制靠近胸壁或纵隔周围的肿瘤轮廓时也较困难[12]。然而，随着深度学习的出现和发展，图像分割可能完全被省略，未来可创建一种自动从未分割的图像中提取特征的算法。

1.3特征提取 使用高通量方法可提取感兴趣区域的定量成像特征，并可导出二维(two-dimensional，2D)和三维(three-dimensional，3D)特征，来自2D的数据主要是关于单张图像的信息，3D则可从多张图像中获取肿瘤的整个体积。3D影像组学特征可提供更多信息，在研究肿瘤内异质性时应用较多，2D影像组学的使用方式则更简单快捷[13]。提取的影像组学特征通常分为语义特征和不可知特征，语义特征是指可通过放射科医师的词典表达的特征，包括大小、形状、强度模式等；由计算机导出的特征(如空间复杂度和其他纹理信息)则是不可知的特征。据报道，语义特征在预测肝细胞癌的基因表达方面非常强大，目前研究人员正努力借助计算机捕获此类语义特征，以实现更高的预测值[14]。但随着影像组学的发展，越来越多的不可知特征(如纹理分析)被应用于临床评估。通过影像组学对表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)基因预测的探索发现，所有有意义的参数均是不可知的[15]。因此，语义特征和不可知特征在影像组学中均不可或缺。理论上，可以提取的影像学特征的数量几乎是无限的，且取决于所使用的过滤器、特征类别和其他参数，因此提取特征时需要设定稳定及公认的提取条件[16]。

1.4数据分析 通过分析选定的特征建立模型，可以为临床问题的风险提供分层。数据分析方法众多，包括支持向量机、逻辑回归、随机森林、梯度提升决策树等算法，每种算法均有明显的固有局限性，如逻辑回归的缺点是独立假设，特征在贝叶斯网络模型中几乎是离散的[16-17]。此外，建模方法也可影响预测值，因此应在特定研究中比较多种建模方法的性能，以选择最佳方法，而选择建模方法的另一原则是工作和结果应尽可能具有可重复性。

2 影像组学在肺癌中的应用

虽然目前大部分临床医师可根据较少的影像学资料区分肿瘤的良、恶性，但影像组学特征可定量捕捉肿瘤或正常组织区域的形状、大小或体积以及纹理，且可与人工智能应用相结合形成预测和预后模型，因此影像组学在临床中的应用越来越广泛。

2.1肺癌的组织病理学和遗传学诊断 肺部影像对放射科医师和影像组学系统均提出了较大挑战，主要是由于肺结节可能较小，且与肺中的其他结构(如血管)或良性病变等较为相似，因此基于CT的肺癌筛查具有较高的假阳性率[18]。组织病理学亚型[如非小细胞肺癌(鳞状细胞癌、腺癌)和小细胞肺癌]对于肺癌治疗也至关重要。一项研究从350例肺癌患者中提取440个影像组学特征，单变量分析发现，53个特征与肺癌组织学相关，多变量分析显示，朴素贝叶斯分类器的最高性能具有5个影像组学特征，表明非侵入性且具有成本效益的影像组学在肺癌组织病理学分类中具有巨大潜力[19]。由于肺腺癌具有显著异质性，因此需要对其进行详细分类，根据组织学特征，浸润性肺腺癌主要分为5种亚型，即贴壁型、腺泡型、实性、乳头状和微乳头状，其中微乳头状肺腺癌患者预后较差[20]。将患者的图形特征与病理结果相结合的主要挑战在于活检取样的差异性，其从本质上限制了整个病变的表征；另一方面，大部分病理切片的组织学特征较完整，可以将切除的病灶映射到影像学形状并创建预测模型，但病理组织的大小及病理学评估存在较大差异。

除了记录组织病理学亚型外，遗传变异对于临床治疗方式也至关重要。肿瘤基因型的鉴定，尤其是基因突变，在为肺癌患者选择合适治疗策略方面起关键作用，如过表达癌基因EGFR的肿瘤对分子靶向治疗药物(如酪氨酸激酶抑制剂)的反应率更高[21]。由于某些CT影像组学特征与EGFR基因突变相关，因此影像组学的应用有望降低识别EGFR基因突变状态的成本以及对肿瘤进行完整的3D评估，尤其对于评估仅部分病变中存在基因突变至关重要[22]。一项回顾性研究从298例经手术切除的外周肺腺癌患者中提取219个3D CT影像学特征，其中59个影像学特征被认为是独立的，进一步分析还发现，11个影像组学特征与EGFR基因突变相关，经多元逻辑回归模型证实，5个影像组学特征预测EGFR基因突变的受试者工作特征曲线下面积(area under curve，AUC)为0.709[23]。还有研究从80例Ⅱ期和Ⅲ期非小细胞肺癌患者术前的PET/CT中提取35个定性特征，结果发现，提取的定性特征与EGFR基因突变状态显著相关；进一步建立基于PET/CT数据的预测模型发现，定性特征预测EGFR基因突变的AUC为0.953，表明影像组学特征有助于区分EGFR阳性肺腺癌与野生型肺腺癌[24]。因此，当活检组织的方法不适于应用时，影像组学分析可能是一种可行的替代方法。

2.2肺癌的临床分期 由肿瘤、淋巴结浸润和远处转移组成的肿瘤临床分期(TNM分期)是选择治疗方案的决定性因素。肺癌影像组学与TNM分期密切相关。虽然病理活检一直是诊断非小细胞肺癌的金标准，但影像组学可通过无创、经济、便捷的方法检测肉眼看不见的特征，丰富并改善肺部肿瘤的鉴别诊断。目前影像组学预测良性与恶性肺结节的准确率较高，如一项基于CT影像组学特征预测肺癌远处转移的可能性的研究，从348例受试者治疗前CT图像中提取485个影像组学特征，并使用凹面最小化和支持向量机选择并评估特征，结果发现，由4个影像组学特征和3个临床因素构建的预测EGFR基因突变模型的AUC显著大于临床变量模型(89.09%比71.02%)[25]。除CT特征外，从PET/CT中提取的影像组学特征(包括统计、直方图相关、形态学和纹理特征)也可量化肺癌的肿瘤内异质性。一项针对545例肺癌患者的回顾性研究表明，PET纹理特征可区分原发性肺癌与转移性肺病变[26]。虽然PET/CT是最好的成像方式，但假阴性率和假阳性率较高的问题仍存在，因此亟须开发新的成像方法。一项研究招募649例术前基于CT的ⅠA期非小细胞肺癌患者，其中21%(136/649)的患者术后确诊淋巴结转移，同时收集396个CT 影像学特征和临床信息建立预测模型，结果显示，该模型预测淋巴结转移的AUC为0.851，而结合临床数据后该模型AUC升至0.860[27]。因此，基于胸部CT的影像组学分析可能是肺癌临床分期的一种有前景的方法。

2.3肺癌的疗效和预后 目前大多数关于肺癌的影像组学研究集中于提供预后特征方面，即能够预测患者生存率或根据预期生存率对患者进行分层的影像组学特征的组合。虽然肺癌患者的生存率主要取决于临床分期，但同一分期的患者在疗效和预后方面仍存在较大差异，预后分层对于个体化管理非常重要。有研究者综合分析1 194例非小细胞肺癌患者的7个独立数据集发现，3D卷积CT定量模型可有效预测接受放疗或手术治疗患者的2年总生存期[28]。虽然目前的相关研究仍较少，但基于PET的影像组学特征也已被证明对肺癌患者具有预后价值，在使用Lasso算法回归识别的PET特征中，采用灰度共生矩阵计算出的一种纹理特征是总生存率的独立预测因子，当结合影像组学、遗传和临床信息时，预后特征的整体性能提高[29-30]。

还有研究将92例接受依托泊苷和顺铂治疗方案的小细胞肺癌患者的临床数据集分为反应组和无反应组，并使用21个特征建立预测模型，结果显示其预测化疗药物敏感性反应的AUC大于通过临床病理参数获得的AUC(0.797比0.670)，因此，基于CT的影像组学在化疗药物敏感性预测中的应用有望作为小细胞肺癌适当治疗计划的指南[31]。然而，研究中也存在相反的结果。一项纵向研究纳入141例非小细胞肺癌患者的3个特征数据集，以验证预后性能对总生存期和局部复发的影响，结果无法证明提取的影像组学特征有助于改善患者预后[32]。此外，通过免疫检查点阻断肿瘤的免疫疗法也是一种有前途的治疗方式，其中选择对免疫疗法有反应的患者至关重要。一项回顾性多队列研究应用Lasso回归方法从对比增强CT图像中开发了一个具有8个特征的影像组学模型，该模型可预测与肿瘤免疫表型相关的CD8+T细胞的存在，同时区分免疫表型并预测存活率以及对抗程序性细胞死亡受体1或程序性细胞死亡配体1免疫疗法的反应[33]。目前，基于CT或PET/CT影像组学特征的临床决策和风险分层对于肺癌的治疗及预后的预测仍存在问题，而数据集异质性和队列规模小可能是预测性能不佳的原因，未来仍需进一步研究探索。

3 小 结

虽然影像组学可以为临床治疗提供重要信息，但仍存在一定局限性：①图像采集时缺乏成像标准，扫描参数的差异会产生特征的可变性；②研究的模型特征不同导致生物标志物的重现性较差；③影像组学研究本质上是回顾性的，虽已证明其相关性，但无法明确因果关系。虽然目前影像组学存在局限，但其丰富了探索肿瘤生物学行为的研究方法。影像组学指标最不容易受到采集或重建方法缺陷的影响，且人工智能的飞速发展也可为影像组学分析提供更多工具，提高其准确性。相信未来随着影像组学的发展和应用，基层医疗机构的诊断水平会显著提高，从而减轻医师的工作压力，提高肺癌患者的疗效。