骨骼肌钝挫伤的干预修复机制研究进展

王浩，林建平，王诗忠

(1.福建医科大学附属第一医院康复医学科，福州 350005； 2.福建医科大学健康学院，福州 350122)

骨骼肌钝挫伤(skeletal muscle contusion，SMC)是指肌肉在遭受外作用力或内应力的急性牵拉或慢性负荷作用下，造成骨骼肌宏观或微观结构改变，最终导致其功能受限的一类运动损伤性疾病[1]，损伤部位常见于四肢和臀部[2]。临床表现为肌肉红肿、疼痛、关节活动受限、协调和运动功能障碍等，可导致平衡和步行功能受限、生活自理能力下降等不良后果[3]。据流行病学调查发现，SMC是骨骼肌损伤中较为常见的一类损伤，发病率高达60%，男女比例约为2∶1，常见于专业运动人群的运动训练和竞技比赛[4]。SMC作为一种临床表现复杂且易遗留后遗症的高复发性疾病，若不能得到有效的临床干预，不仅可能会加剧原有损伤，导致二次损伤，甚至在肌肉愈合后还会遗留大量瘢痕[5]，造成不可逆性伤害，对患者的身心健康和生活质量产生长期不利影响。

目前对于SMC的治疗，临床仍以改善临床症状和减轻肢体疼痛为主，主要包括消炎镇痛、增强肌力、改善关节活动度等[6]。对于其损伤干预修复机制，主要集中于缓解挫伤组织的炎症反应、改善血液循环和促进新肌再生等[7]，但何种干预方式更有效，目前国内外学者尚未统一。现就SMC的干预修复机制研究进展予以综述，以期为SMC临床干预方案的制订提供新思路。

1 SMC的病理损伤机制

SMC是骨骼肌损伤中较为常见的类型，其修复过程包括3个阶段：破坏、修复和重塑[8]。其中第一阶段为破坏阶段，临床症状主要表现为疼痛和肌肉肿胀，病理特点为受损组织和坏死肌纤维引发的炎症反应，毛细血管破坏造成的循环系统受阻，趋化因子(单核/巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸粒细胞和中性粒细胞等)和炎症因子(白细胞介素、干扰素、生长因子、细胞刺激因子、肿瘤坏死因子等)水平的持续升高[9]。该阶段也是SMC最主要的病理阶段，过程一般持续1～3 d。

第二阶段为修复阶段，其病理特点主要为坏死碎片被巨噬细胞吞噬，机体上调各类肌肉生长信号因子，并引导肌肉干细胞进行定向迁移分化。在此过程中，分化后的成肌细胞可形成多核肌纤维增生并融合[10]，同时肌卫星细胞的增殖和多种肌再生正向调控因子[如成肌调节因子、成肌蛋白、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)、机械生长因子、肝细胞生长因子]生成，两者均可有效促进SMC的肌肉再生。修复阶段一般发生在伤后5～10 d，持续时间约为1周。

第三阶段为重塑阶段，这一过程主要通过成纤维细胞增生来加速肌纤维的再生、收缩和成熟，促进肌肉功能的恢复。但当肌肉损伤范围过大和程度过深时，成纤维细胞的过度增生可能会遗留瘢痕和肌肉组织粘连等后遗症，甚至造成肌肉的永久性功能丧失[1]。因此如何最大限度地恢复肌肉原有收缩张力，尽可能减少瘢痕等后遗症的发生，是该阶段关注的重点，该过程一般发生于肌肉损伤后2～3周。

2 SMC的干预机制研究

目前对于SMC的干预机制，已有较多学者在物理治疗、传统康复治疗、中药疗法和生物医药疗法方面进行了探索，结果证明这些干预措施在抑制炎症反应并促进损伤后修复方面有效，现总结如下。

2.1物理治疗 物理治疗是一种使用声、光、磁、热等物理因子，通过能量传递发挥独特生物学效应的治疗技术[11]。目前应用于SMC的物理治疗技术主要有激光疗法、声波疗法、高频电磁波疗法及高压氧疗法等，其途径广泛且效果较好。

2.1.1激光疗法 激光疗法是一种依靠光热效应调控肌肉损伤部位炎症因子表达的治疗手段[12]，其中低强度激光应用最为广泛。Mesquita-Ferrari等[13]发现，低强度激光早期可通过下调SMC大鼠肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α和TNF-β的表达，降低损伤部位炎症反应。中后期可促进肌卫星细胞增殖，减少瘢痕的形成[14]，正向促进骨骼肌再生修复。此外，有研究发现，相较传统非甾体抗炎药(如双氯芬酸钠)，光生物调节疗法对SMC的抗炎效果更好，可有效减少挫伤引起的一系列肌肉损伤形态和功能异常变化[15-16]。推荐能量剂量为3 J (30 s)，能量密度为107.1 J/cm2。

2.1.2声波疗法 声波疗法是一种运用声波治疗疾病的方法，主要效应为调节损伤肌肉生长因子的表达[17]。目前，较常用的声波疗法有脉冲超声治疗和冲击波治疗。有研究表明，脉冲超声治疗可通过上调SMC大鼠血管内皮生长因子的表达促进血液循环[18]，促进肌卫星细胞的增殖和分化[19]，加速损伤肌肉的修复。另有研究发现，冷冻疗法和脉冲超声治疗联合应用，可通过降低氧化应激水平来加速损伤肌肉修复进程[20]。同样，冲击波治疗对SMC修复也有正向调控作用，其通过调控IGF-1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路，促进肌卫星细胞的增殖和分化[21]。

2.1.3高频电磁波疗法和高压氧治疗 高频电磁波疗法是一种高强度物理治疗，主要效应为抑制炎症反应。Song等[22]在对SMC大鼠受伤大腿施加频率为4.4 MHz、电流强度为260 mA的高频电流干预后发现，高频电磁波可通过下调炎症因子(白细胞介素-1β)的表达，减轻肌肉肿胀。高压氧治疗是指在高压(超过常压)的环境下，呼吸纯氧或高浓度氧以治疗缺氧性疾病和相关疾患的方法。Oyaizu等[23]发现，高压氧治疗不仅可降低SMC大鼠急性期的炎症反应，还可促进其相关肌卫星细胞的增殖和分化，诱导肌纤维和肌肉力量的再生，但具体作用机制仍需进一步探讨。

2.2传统康复治疗 传统康复治疗是基于中医理论指导下的有效疾病治疗策略，目前应用较为广泛的主要包括针刺治疗和推拿治疗。

2.2.1针刺治疗 在临床针刺治疗SMC的过程中，常取足三里、阿是穴和委中穴等重要人体腧穴。有研究发现，电针足三里穴可通过降低γ干扰素及提高白细胞介素-4、白细胞介素-13和α干扰素等细胞因子的水平，促进SMC纤维化过程中巨噬细胞的极化，加速挫伤骨骼肌的再生[24]。针刺阿是穴能加快SMC后炎症反应的早期出现和及时消退，从而加速坏死组织的清除[25]。

除改善炎症反应外，电针足三里和阿是穴还可通过改善SMC组织局部微循环，提高抗氧化能力[26]；下调细胞周期蛋白依赖性激酶5和信使RNA的表达[27]及上调肌细胞生成素的表达[28]，加快成肌细胞的分化和促进肌管的成熟，促进肌肉功能的恢复；降低Ⅰ型胶原蛋白水平的表达，抑制SMC的过度纤维化，预防瘢痕的形成[29]。此外，同时电针健侧足三里穴和患侧阿是穴可有效调控SMC大鼠肝细胞生长因子的表达，促进肌卫星细胞的激活和增殖[30]；正向调控肌肉特异性受体酪氨酸激酶和淀粉样前体蛋白的表达[31]，促进骨骼肌神经肌肉接头的重建。而电针委中穴可有效降低TNF-α和提高IGF-1的表达水平，改善炎症反应和促进肌肉细胞的增殖，促进挫伤组织的修复[32]。

2.2.2推拿治疗 推拿治疗是一种以中医经络、穴位理论为基础，借助点、按、揉、提、捏等手法开展治疗的技术，其以效果显著且无毒副作用等优势广泛应用于临床治疗[33-34]。有研究表明，按揉SMC大鼠受损腓肠肌可以提高吞噬细胞自噬活性、降低氧化应激水平和炎症反应[35]。而这一过程可能与上调膜修复相关蛋白[36]、神经型一氧化氮合酶和肝细胞生长因子信使RNA的表达有关[37]。研究证实，按揉患侧阳陵泉可有效改善股四头肌局部血液循环及全身血流状态，加速SMC急性期的修复过程[38]。此外，张芷齐等[39]还证实按揉SMC大鼠患侧腓肠肌可明显降低其愈合过程中肌纤维化程度。该过程可能通过机械作用力有效减少瘢痕形成因子的表达，抑制肌纤维细胞的过度增生，但具体作用机制尚未明确。

2.3中药疗法 目前，关于SMC的中药疗法主要是采用一些消炎止痛、活血生肌类中药材(黄芪、丹参等)来进行治疗干预。张顿等[40]证明，黄芩栀子膏可通过加快SMC大鼠挫伤组织炎症反应进程来达到促进修复的目的。王茂林等[41]证实，黄芪丹参注射液对挫伤组织的药物机制为通过提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，降低氧化应激水平，从而起到消炎止痛的治疗效果。此外，王钢和赵勇[42]发现消肿止痛软膏可提高挫伤组织成肌调节因子的表达。而成肌调节因子可以促进肌细胞的融合和再生，加速肌肉的修复。

2.4生物医学疗法 生物医学疗法是一种运用医工结合原理，从细胞、蛋白、基因等层面发挥治疗作用的新型治疗技术[43]。目前，临床常用的生物医学疗法包括细胞移植技术、生物因子疗法、生物试剂疗法和生物组织工程技术疗法等。

2.4.1细胞移植技术 细胞移植技术是指通过将全能性干细胞或功能性细胞注射到受体体内，进而进行特异性功能改造的技术[44-46]。其主要通过改善血液循环、引导生肌因子的表达及促进肌肉功能恢复等途径对SMC发挥治疗作用。有研究发现，向SMC大鼠受损腓肠肌注射骨髓间充质干细胞，可有效增加血管生成，促进肌纤维再生，改善肌肉收缩强度，减少瘢痕组织形成，有助于骨骼肌愈合[47]。而骨髓间充质干细胞联合氯沙坦可加速这一恢复进程[48]，但此疗法在应用过程中可能会加速干细胞的衰退，存在一定的局限性。李宏云等[49]发现，向SMC小鼠受损腓肠肌注射携带人IGF-1基因的成肌细胞，可上调内源性IGF-1的表达，有效促进肌肉的再生和修复。注射慢肌卫星细胞和快肌卫星细胞则可有效改善肌肉的收缩力量，从而增强肌肉的运动功能[50-51]。

2.4.2生物因子疗法 生物因子疗法是一种利用生物因子定向发挥特定生物学效应的疗法，具有消炎、抗氧化和诱导生长因子合成等功效。常用的生物因子有富血小板血浆、一氧化氮、褪黑素和磷脂等。Tsai等[52]在研究血小板血浆对挫伤小鼠胫骨前肌的治疗作用时发现，富血小板血浆缓释剂可通过减少炎症细胞浸润和细胞凋亡，从而降低损伤肌肉的炎症反应。而富血小板血浆和抗纤维剂(氯沙坦)的联合使用可促使肌肉再生，改善血液微循环系统受阻，阻断纤维化通路转化生长因子-β1的表达，减缓纤维化过程，加速愈合进程[53]。另有研究表明，适量的一氧化氮可通过诱导血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子的合成来促进SMC组织血液循环系统的重建[54]。褪黑素能通过调控抗炎和抗氧化作用来加速挫伤骨骼肌的修复进程[55]。磷脂能明显提高SMC大鼠腓肠肌中的超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性，降低丙二醛水平，清除氧自由基，减轻脂质过氧化反应，提升恢复效果[56]。

2.4.3生物试剂疗法 生物试剂疗法是一种借助天然提取或化学合成物促进组织修复再生的新技术[57]。主要包括葡萄糖醇溶疗法、黄芪皂苷注射疗法等。Tsai等[58]发现，葡萄糖醇溶疗法可通过抑制SMC模型小鼠的挫伤腓肠肌巨噬细胞反应，来促进肌卫星细胞再生。Pan等[59]研究证明，栀子果渣中的栀子苷相关提取物可以从基因和蛋白层面来降低急性SMC模型小鼠受损腓肠肌纤维化调节因子Smad4的表达水平，从而抑制纤维化过程。此外，黄芪皂苷、丹参酮ⅡA、三七总皂苷、核心蛋白多糖和单酰基甘油脂肪酶抑制剂JZL184均被证实可降低挫伤组织炎症反应，并通过阻断纤维化信号通路等途径来延缓纤维化过程[60-63]。

另外，一些天然提取物在促进挫伤组织修复方面也起到很好的治疗作用。郭诗哲等[64]发现，通过向腹腔注射纤维通路信号因子Smad3抑制剂柚皮素，可有效抑制Smad3的表达并降低其磷酸化水平，削弱转化生长因子-β/Smad纤维化通路，从而改善受损组织过度纤维化，减少瘢痕生成，提高愈合质量。另有研究发现，蜂毒中的蜂毒肽可抑制挫伤组织炎症反应，上调肌肉再生因子，促进受损肌肉的愈合[65]。而白藜芦醇对挫伤组织的修复则通过上调碱性成纤维细胞生长因子、IGF-1的表达来实现[66-67]。

2.4.4生物组织工程技术疗法 生物组织工程技术疗法是一种利用新型生物材料对受损组织从形态、结构和功能上进行替代的技术[68]。其常用的材料有纳米药物载体和新型纳米材料等[69]。Kim等[70]发现，聚(香草醇-草酸乙酯)纳米粒子可有效清除挫伤肌肉产生的过氧化氢，减轻炎症反应。葛新发等[71]发现，将由碱性成纤维细胞生长因子包裹的磁性四氧化三铁纳米材料皮下注射到SMC大鼠肌肉损伤部位，可有效改善SMC急性期大鼠创面微循环，增强损伤肌肉收缩应力和恢复应力，加速损伤恢复。

3 小 结

长期以来，SMC的损伤修复一直是康复工作者研究的热点。尽管目前SMC的损伤干预机制尚未有确切定论，但相关研究仍在进行。近年来，随着生物医学技术的进步和新型物理因子治疗技术的出现，康复医学工作者对SMC的治疗选择更加多样化。然而，SMC的治疗仍属于新兴热点领域，各种治疗研究虽对其有效机制进行了探索，但各种治疗方法的基础研究仍较少，未来应继续深入研究相关治疗机制，以为临床康复一体化治疗方案的制订奠定理论基础，同时也为更好地防治竞技体育中该类疾病的出现和发生提供更全面的治疗选择，还可为该领域治疗术式在临床的推广应用提供科学依据。