临床药师参与3 例典型药物性肝损伤案例的药学监护分析

周婷婷 刘潇 许贵琴 颜鲁青

随着药品不良反应监测体系的逐渐完善,中草药及其相关制剂导致肝损伤的报道呈增加趋势,受到国内外广大医药工作者的重视［1］。多项大规模研究显示在我国中药造成的肝损伤已经成为药物性肝损伤的主要原因［2］。另外,青藏高原是藏医药的发源地,由于其复杂而独特的自然条件,蕴育了丰富的植物、动物、矿物资源种类,藏药在治疗疾病的同时也存在不良反应。因此,正确合理的使用藏药,加强对某些藏药制剂潜在肝毒性的认识,对减少药物性肝损伤的发病率起到十分重要的作用。随着本院临床药学工作的深入,临床医师对临床药师接纳程度越来越高,现将本院临床药师参与救治的藏药引起药物性肝损伤病例的药学监护及体会供大家参考。

1 藏药引起的药物性肝损伤

1.1 典型病例1

1.1.1 病例资料 患者,男,71 岁,藏族,因腹胀伴纳差、恶心、乏力7 d 入院,患者于1 个月前因腹胀自行口服藏药洁白丸(甘南藏药制药有限公司,国药准字Z62020479),1 周前无明显诱因出现皮肤黏膜及巩膜黄染,伴尿液发黄、纳差、消化不良明显,门诊以药物性肝损伤原因待查、消化不良收住入院。入院完善生化示：丙氨酸氨基转移酶1016 U/L,天门冬氨酸氨基转移酶328 U/L,总胆红素126.8 μmol/L,直接胆红素75.9 μmol/L,间接胆红素50.9 μmol/L,γ-谷氨酰转移酶412 U/L,碱性磷酸酶234 U/L,总蛋白62.3 g/L。既往体健,否认“肝炎、结核”等传染病,否认食物、药物过敏史。无近期感冒受凉病史,无饮酒及吸烟史,无遗传代谢性家族史。

1.1.2 药学查房及药学监护 入院后行相关检查,初步诊断该患者为药物性肝损伤,临床药师询问用药史,患者自行服用藏药洁白丸1 个月余,藏药洁白丸是治疗消化道疾病的经典验方,其以确切的疗效被流传至今。20 世纪初,经过一系列的工艺改进和完善,演变为现用的“洁白丸”及其他剂型。其由诃子、寒水石、翼首草、藏木香和丁香等14 味藏药材精制而成,具有健脾和胃、止痛止吐和分清泌浊的功效,主治胸腹胀满、胃脘疼痛、消化不良、呕逆泄泻和小便不利,临床主治消化性胃溃疡［3］。

2015 年版《药物性肝损伤诊治指南》指出,药物性肝损伤的基本治疗原则是及时停用可疑肝损伤药物,尽量避免再次使用可疑或同类药物［4,5］。指南推荐采用的因果关系评价(RUCAM)量表对药物与肝损害的因果关系进行综合评估。该患者服用洁白丸的RUCAM评分结果为6 分,因此判断本例药物性肝损伤患者很可能是由藏药洁白丸所致。

根据药物性肝损伤的分型,该患者符合丙氨酸氨基转移酶≥3 正常值上限(ULN),R≥5 条件,为肝细胞损伤型。临床药师教育患者立即停用洁白丸防止药物性肝损伤进一步加重,需遵医嘱用药。综合考虑建议医师给予患者注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1.0 g,1 次/d,静脉滴注,并联合口服多烯磷脂酰胆碱456 mg,3 次/d,进行退黄、保肝治疗,医师采纳。医师医嘱注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸加入0.9%氯化钠注射液中静脉滴注,而注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸药品说明书注意事项中强调必须用专用溶剂溶解,静脉注射必须非常缓慢,静脉滴注可用专用溶剂溶解后,加入≥100 ml 的5%葡萄糖注射液中缓慢滴注［6］。如选择非规定溶剂的情况下,溶剂的改变会使溶液pH 改变,导致其稳定性、不溶性微粒数均将产生影响,故在没有证据支持的情况下,随意选择药品说明书之外的溶剂势必会造成一定的安全隐患,属不合理用药,临床药师与医师沟通并纠正,确保患者用药安全。经住院治疗3 周后患者全身黄疸消退,乏力、纳差、症状较前明显好转,复查生化示：丙氨酸氨基转移酶257 U/L,天门冬氨酸氨基转移酶99 U/L,总胆红素110.0 μmol/L,直接胆红素63.8 μmol/L,间接胆红素46.20 μmol/L,γ-谷氨酰转移酶261 U/L,碱性磷酸酶160 U/L,总胆汁酸48.38 μmol/L。肝功能好转,准予出院,因患者肝功能尚未完全恢复正常,院外继续口服多烯磷脂酰胆碱456 mg,3 次/d,联合熊去氧胆酸胶囊250 mg,3 次/d,保肝治疗。每2 周到门诊复查肝功能至肝功能完全恢复正常。

1.2 典型病例2

1.2.1 病例资料 患者,男,65 岁,藏族,于入院前10 d 体检发现肝功能异常,丙氨酸氨基转移酶545 U/L,天门冬氨酸氨基转移酶384 U/L,总胆红素28.1 μmol/L,直接胆红素7.9 μmol/L,无腹痛、腹泻、反酸、烧心、嗳气等,患者未予诊治,入院前1 d 患者为复查,前来本院门诊查肝功能结果示：丙氨酸氨基转移酶1048 U/L,天门冬氨酸氨基转移酶576 U/L,总胆红素30.8 μmol/L,直接胆红素7.9 μmol/L,碱性磷酸酶294 U/L,为进一步诊治入院,既往慢性胃炎病史6 年,未规律治疗,否认“肝炎、结核”等传染病,否认食物、药物过敏史,入院前自诉连续1 个月规律口服藏药,余无特殊疾病。

1.2.2 药学查房及药学监护 入院后行相关检查,排除其他因素引起的肝功能损伤,医师与临床药师共同查房,详细询问患者病情及用药情况,患者入院前由于胃部不适曾连续口服藏药“坐珠达西”,1 次/d,4 丸/次,持续服用1 个月,自诉听闻藏药坐珠达西有疏肝养胃的保健功效故自行购买服用,临床药师通过查阅资料了解到坐珠达西,藏文名“日布”,坐珠达西由佐太、寒水石香等35 味药材组成,具有疏肝健胃、清热消肿、愈溃疡之效。一般藏药必须按规定剂量服用,用量过小起不到治疗作用,而用量过大则会发生中毒等不良反应,尤其是有毒性的藏药用量切勿过大,此外,特殊人群如老年人和儿童用药量需适当减少,谨慎使用。根据说明书藏药坐珠达西应每2～3 天4 丸,但该患者错用为1 次/d,4 丸/次,持续服用1 个月。临床药师判断其由于用药错误造成此次药物性肝损伤的发生。

该患者服用坐珠达西的RUCAM 评分结果为7 分,因此判断本例药物性肝损伤患者很可能是由藏药坐珠达西所致。根据药物性肝损伤分型,本例患者符合丙氨酸氨基转移酶≥3 ULN,R≥5 条件,其肝损伤的类型应为肝细胞损伤型。临床药师查房建议：建议患者立即停用藏药坐珠达西,给予静脉滴注异甘草酸镁0.2 g,1 次/d 和口服多烯磷脂酰胆碱456 mg,3 次/d 保肝治疗,医生采纳。入院6 d 后复查患者肝功能较前下降。治疗2 周好转出院。临床药师教育患者服用藏药必须在医师及药师指导下使用,切莫自行服药。

高原地区老年农牧民患者文化水平低,知识缺乏,而且合并疾病多,服药的种类多,加之年龄大,记忆力差。服药存在诸多风险,如果服用不当很容易引起严重后果。这就要求临床药师应积极参与合理用药宣传及科普,加强对公众的用药宣教工作,纠正不合理用药现象,降低老年患者的用药错误及药物不良反应的发生率。

2 中西药联用造成药物性肝损伤

2.1 病例资料 患者女,27 岁,10 d 前因胃痛到诊所服用中药,5 d 前因出现发热,体温未测,口服藿香正气水+散列通片,3 d 后出现全身皮肤黏膜及巩膜轻度黄染,皮肤无出血点及瘀斑,未见肝掌及蜘蛛痣,门诊考虑药物性肝损伤和自身免疫性肝病收住入院。入院当日肝功能检查：丙氨酸氨基转移酶242 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶157 U/L、总胆红素 98.6 μmol/L、直接胆红素53.9 μmol/L、间接胆红素44.7 μmol/L、γ-谷氨酰转移酶1605 μmol/L、碱性磷酸酶408 U/L,余基本正常。

2.2 药学查房及药学监护 入院后行相关检查排除病毒性肝炎及自身免疫性肝病,诊断为药物性肝损伤。该患者RUCAM 评分结果为8 分,因此判断本例药物性肝损伤很可能是由两药联用所致。根据药物性肝损伤的分型,该患者符合丙氨酸氨基转移酶≥3 ULN,R≤2 条件,为胆汁淤积型,应医保报销要求,给予硫普罗宁+异甘草酸镁联合保肝和其他对症治疗,2 周后肝功能：丙氨酸氨基转移酶401 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶292 U/L、总胆红素21.9 μmol/L、直接胆红素6.8 μmol/L、间接胆红素15.1 μmol/L、γ-谷氨酰转移酶888 μmol/L、碱性磷酸酶356 U/L,胆红素逐渐下降但转氨酶反而升高,药师建议加用双环醇降酶治疗,其余治疗方案不变,治疗1 周后复查,丙氨酸氨基转移酶135 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶77 U/L、总胆红素21.8 μmol/L、直接胆红素6.4 μmol/L、间接胆红素15.4 μmol/L、γ-谷氨酰转移酶447 μmol/L、碱性磷酸酶169 U/L,转氨酶明显下降,但还存在肝内胆汁淤积,准予出院,院外继续口服双环醇、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸胶囊保肝治疗,1 周后复查肝功能已正常。

该患者考虑为中西药联用引起的肝功能损伤。患者自行服用藿香正气水和西药散列通,是引起肝损的主要诱因,散列通是复方制剂,每片含对乙酰氨基酚250 mg,异氨基比林150 mg,无水咖啡因50 mg,藿香正气水含40%～50%的乙醇,还含有大量的中草药成分。

对乙酰氨基酚具有解热镇痛的疗效,出现在大多数感冒药的成分表中,当摄入对乙酰氨基酚剂量过大时,大量的对乙酰氨基酚由细胞色素P450 系统代谢生成毒性中间产物——N-乙酰-对苯醌亚胺(NAPQI),从而导致谷胱甘肽被迅速消耗。谷胱甘肽储存量下降到正常的30%以下时,未与其共价结合的NAPQI 与肝细胞大分子共价结合而导致肝细胞的损害和坏死［7］。近年的研究发现,该药还能加速肝脏丙二醛(MDA)的生成,其肝毒性机理还与氧自由基的产生及膜脂质过氧化有关。

藿香正气水主要成分有苍术、陈皮、厚朴(姜制)、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、紫苏叶油,辅料有干姜汁、药用乙醇。主要功效为解表化湿,理气和中。用于外感风寒、内伤湿滞或夏伤暑湿所致的感冒,症见头痛昏重、胸膈痞闷、脘腹胀痛、呕吐泄泻。有研究指出,半夏可能造成肝功能异常,且桔梗皂苷很强的溶血作用减弱了肝脏的解毒功能,又进一步加重肝脏的损害［8］,加之该药的辅料之一为乙醇,乙醇对肝脏的损害比较确定,因为乙醇和衍生物乙醛可以直接造成肝细胞的脂肪变性,发生很多肝脏相关疾病。

在我国,感冒药大多为非处方药,因此在销售和服用方面随意性较大,多数患者缺乏相关用药知识,对药物的成分不甚了解,盲目用药易造成错误用药及重复用药,因此,要加强此类药物的服药指导,规范患者用药。

3 讨论

藏药和中西药导致的药物性肝损伤的情况呈逐年增加的趋势,应引起临床重视。通过以上药学会诊案例临床药师对藏药和中西药导致药物性肝损伤的药学监护有了一定的体会,如：根据肝功能判断肝脏损伤类型并合理选择保肝药物；使用中药制剂时要做到严格把握适应证,辨证施治,不超说明书用药；藏药使用时应注意用法用量及服药的特殊方法,加强对患者的宣传及相关知识的科普,避免不合理使用造成药物性肝损伤；而高龄且基础疾病、合并用药多的患者尽量减少用药品种数避免成分超量及重复用药,做好患者用药教育,以提高患者的用药安全性等。

随着医改的不断深入,我国医院药学从调剂、制剂为主的初级阶段向以临床药学、药学服务为主的高级阶段发展,医院药学工作模式正从药品供应保障型转向专业技术服务型［9］。参与药学会诊已成为临床药师日常工作的重心之一,临床药师在药学会诊过程中通过调整药物治疗方案、避免药物相互作用、识别药物不良反应(ADR)、医嘱的审核干预、用药监护与教育等多个环节参与患者药学监护,在临床治疗过程中起到不可或缺的作用,为患者用药保驾护航。