肺结节诊断及评估的研究进展

李辉辉，张良，杨长良，程颖

1.长春中医药大学临床医学院，吉林长春 130117；2.吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科，吉林长春 130012

在我国， 肺癌的发病率和病死率多年来一直位居恶性肿瘤的首位[1]，由于绝大多数患者发现肺癌时已处于晚期，失去手术根治的最佳机会，通常预后较差。 近年来，随着人们体检观念的加强，以及低剂量螺旋CT 在临床的广泛应用， 使得肺部结节的检出率逐年提高， 检出的肺部结节存在一定比例的早期肺癌，但绝大多数结节为良性病变[2]。因此，快速有效地鉴别肺结节， 精准处理肺结节患者是我们迫切需要解决的问题。为更加准确地判定肺部结节性质，了解肺部结节的评估手段， 该文对肺部结节诊断及评估技术的研究进展进行系统的阐述。

1 肺结节的定义及分类

1.1 肺结节的定义

肺结节（pulmonary nodule, PN）是指肺内直径≤3 cm 的类圆形或不规则形病灶，边界可清晰或不清晰，病灶可单发或多发，其在影像学上表现为密度增高的阴影[3]。

1.2 肺结节的分类

根据结节大小分类：为方便精准管理肺结节患者，更好地指导肺结节诊疗工作，将结节分为直径＜5 mm的微小结节和直径为5～10 mm 的小结节[4]。 肺部结节的大小是临床处理策略的重要参考因素， 对于直径为10～30 mm 的肺结节则应及早诊治。

根据结节密度分类： 根据肺结节内实性成分比例， 可将其分为实性结节、 纯磨玻璃结节（pure ground-glass nodules，pGGN） 及 混 合 磨 玻 璃 结 节（mixed ground-glass nodules，mGGN），mGGN 也可称为部分实性结节[5]。 纯磨玻璃结节是指肺内模糊的、局灶性的密度增高影， 并且其内的血管和支气管轮廓可见， 实性结节是指其内全部是软组织密度的结节，阴影内的血管和支气管被掩盖，部分实性结节是介于两者之间的密度不均匀的结节影[5]。 3 种不同密度的肺结节中，恶性率最高的是部分实性结节[6]。

根据结节的病理性质分类：世界卫生组织（WHO）2021 年对肺肿瘤组织病理进行了重新分类[7]，肺部的上皮性肿瘤（Epithelial Tumours）分成良性肿瘤、前驱病变(Precursor Lesions) 和腺癌(Adenocarcinoma)，良性肿瘤包括乳头状瘤和腺瘤等病变，腺体前驱病变包括非典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)和原位癌(adenocarcinoma in situ,AIS），在2021 版的WHO 分类中，原位腺癌和非典型腺瘤样增生一样，归入腺体前驱病变范畴。腺癌包括微浸润腺癌、浸润性非黏液性腺癌、浸润性黏液腺癌等。

2 肺结节的评估方法

2.1 临床评估

临床评估可以为肺结节的鉴别诊断提供指导意义。有研究显示年龄是恶性结节的独立危险因素，年龄与肺癌发病风险相关，研究发现随着年龄的增长，结节恶性的概率增加，尤其是40 岁以上人群，年龄每增加10 岁，肺癌的发病率也会稳步上升[8]。吸烟也是恶性结节发生的重要因素， 有研究显示与不吸烟者相比，吸烟者的发病风险可增加10～30 倍[9]。 空气污染、肿瘤家族史、种族差异、职业及油烟暴露等也可能与恶性肺结节的发生相关[10]。 因此，肺结节的评估需要考虑患者的临床因素， 同时结合其他评估方法进行综合判定。

2.2 影像学评估

影像学特征对于区分结节的良恶性非常重要，恶性结节形态学上主要表现为分叶征、毛刺征、空泡征、血管集束征、胸膜凹陷征等特征性影像学表现。结节大小也是肺结节管理的主要因素， 随着结节直径的增大，恶性的概率也随之增高。 研究发现＜6 mm的结节的恶性风险＜1%，6～8 mm 的结节平均风险大约为0.5%～2.0%，而在＞8 mm 的结节中，恶性风险超过3%[11]。 要综合考虑结节大小、结节体积、结节位置以及结节密度等特征，来评估恶性结节的风险[12]。

基于影像学特征建立预测模型也是近年来的研究热点， 有研究通过提取结节大小和纹理特征建立了预测模型， 发现该模型预测肺结节恶性程度的准确率为84.6%， 比肺部影像报告和数据系统的准确率提高了12.4%[13]。 Liu A 等[14]从612 例患 者CT 图像中提取了1 288 个影像学特征， 并从中筛选出20个特征，建立多因素Logistic 回归模型，其中训练队列的AUC 值为0.836，验证队列的AUC 值为0.809，之后又将仅使用临床变量（包括年龄、性别、肺结节位置）的回归模型的ROC 曲线与加入影像组学特征的回归模型的ROC 曲线进行了比较，发现混Logistic 回归模型的AUC 高于临床变量的AUC， 此研究进一步验证了基于影像组学建立模型判定肺部结节的价值。 此外，有研究开发了一种基于PET/CT 的肺结节预测模型，该模型提示年龄、吸烟史、直径、毛刺、分叶、空洞和18F-FDG 摄取是恶性肺结节的独立预测因子，可以用来识别恶性肺结节，对于不确定的肺部结节可以使用该预测模型来分辨[15]。 因此，基于影像学特征的预测模型在肺结节的评估中占据着重要的地位， 对于鉴别肺结节良恶性具有不可忽视的作用，未来需要进一步开发适合评估的模型，以便更好地判断肺结节性质。

2.3 人工智能评估

随着影像学技术的不断进步以及人工智能的发展， 越来越多的人工智能预测模型被开发用于肺部结节的鉴别诊断。 Nasrullah N 等[16]提出了一种基于多策略深度学习的肺结节检测与分类方法， 该方法分为3 个阶段： 第一阶段使用混合链接网络和U-Net类编解码器对肺部CT 图像进行3D 快速扫描，通过结节的特征判断是否存在结节； 第二阶段对检测到的结节进行进一步分析，将结节分为良、恶性结节，分类准确性为87.21%； 第三阶段结合患者家族史、年龄、吸烟史、结节大小和位置等多种因素对基于深度学习的结节分类结果进行评价，该人工智能系统在结节良恶性评估方面展现出了一定的优势。也有研究使用PNN 模型对肺部图像进行预处理，并提出基于特定算法（CCSA）判定结节性质，准确率达90%[17]，该研究提示使用CCSA 可以提高肺结节诊断的准确性。

近年来， 基于深度学习的计算机辅助检测系统受到了广泛的关注， 有研究开发了一种深度学习方法--肺癌预测卷积神经网络模型，与传统模型相比，该模型可以将不确定结节正确地重新分类为低风险和高风险类别[18]。也有研究依靠深度学习建立3D 卷积神经网络来评估结节良恶性，结果表明，在自动癌症检测系统中结节的评估可以使识别癌症的能力提高14.7%，因此，整合结节恶性的预测模型可提高肺结节的预测能力[19]。 Peng H 等[20]提出了一种基于深度卷积神经网络的3D 多尺度肺结节检测方法,该方法分为两个阶段： 结节候选检测阶段和假阳性减少阶段,该方法不仅有利于实性结节的检测，而且有利于肺磨玻璃结节的检测。 但该系统还有待优化对极小结节进行特殊数据增强的能力。 为研究亚实性结节影像学特征与肺腺癌组织学侵袭性之间的关系，Wu YJ 等[21]使用基于GLCM 的影像组学特征的模型，发现其预测肺腺癌侵袭性的敏感度和特异度分别为84.8% 和79.2%，该模型可以提供更优的诊断效能。以上检测模型为肺结节的评估提供了方向，未来，我们可以基于深度学习提取特定特征自动分类结节，从而开发相关计算机辅助检测系统， 以区分良恶性结节，另外，影像科医生和人工智能检测模型结合可能会进一步提高肺结节判断的效率。

2.4 液体活检技术评估

液体活检技术已经广泛应用于指导晚期肺癌诊疗，近年来，基于液体活检技术的生物标志物检测用于肺结节的评估是热门的研究方向。 常用的液体活检指标包括cfDNA 甲基化、miRNA 和CTC 等[22]。 有研究分析了直径≤10 mm 的肺结节患者中基因甲基化情况， 发现恶性结节患者血清中RUNX3 和RASSF1A 基因的甲基化率显著高于良性肺结节，两种基因甲基化率在恶性和良性结节中分别为65.5%、12.3%和67.2%、10.1%， 因 此，RUNX3 和RASSF1A 基因甲基化水平可以作为评估肺结节性质的标记物[23]。最近有研究[24]建立了基于高通量测序和机器学习的恶性肺结节预测模型， 通过高通量测序分析血浆cfDNA 样本中基因组甲基化，然后利用该预测模型可以区分恶性肺肿瘤与正常者， 特异性和敏感性分别为93.3%和91.0%。 Xi K 等[25]结合三种miRNA （miRNA-146a、miRNA-200b、miRNA-7）和CT 特征建立了一种预测模型， 评估其对肺结节诊断的效能， 在训练队列中的敏感性和特异性分别为92.9%和83.3%，对于验证队列中，敏感性和特异性分别为71.8%和69.2%，研究结果显示基于miRNA 的预测模型可以辅助判定肺结节的性质。外周血循环肿瘤细胞（CTC）也是评估肺结节性质的一种生物标志物，有研究发现外周血CTC 水平对肺癌诊断的敏感性为87.05%，并且CTC 水平可以对肺结节侵袭性做出判断[26]。

此外， 自身抗体在诊断恶性肺结节方面的临床价值已经被证实，Wang W 等[27]发现7 种自身抗体（7-AAB） 在鉴别结节良恶性方面的价值高于影像学， 结果显示其特异性为90.2%， 阳性预测值为92.7%；随后有研究结合Mayo 模型再一次验证了7-AAB 的价值，该研究发现应用7-AAB 联合Mayo 模型可显著提高良恶性结节诊断的灵敏度， 灵敏度为93.5%[28]。液体活检技术可以为肺结节的判断提供新方法，未来仍需要进行大规模前瞻性临床研究，液体活检技术与影像学评估相结合可能有助于进一步提高结节诊断的准确率。

3 总结与展望

肺癌的早诊早筛已经进入了一个新的阶段，如何更加准确评估肺部结节的性质， 仍然是临床面临的重要问题，随着影像学技术的发展、人工智能预测模型的建立以及液体活检技术的应用， 极大地丰富了肺部结节的评估手段， 并展现了极具潜力的应用前景。 目前，这些评估技术仍在探索和研发过程中，未来仍需要进行大样本的前瞻性临床研究， 构建更合适的预测模型以及开发更加精准的检测技术。 此外，对于肺结节的处理策略，需要多学科协作，致力于肺部结节的诊断、治疗及随访，实现肺部结节的全程管理。