不同血嗜酸性粒细胞水平慢性阻塞性肺疾病患者NLR、PLR的水平变化及其意义

侯媛媛，曾晓丽，包海荣，刘晓菊

1 兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2 兰州大学第一医院老年呼吸科

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种以持续存在的呼吸道症状和气流受限为特征的异质性疾病［1］，是一种以中性粒细胞（NEU）为主的慢性气道炎症性疾病，最近有研究［2］表明，部分患者存在嗜酸性粒细胞（EOS）气道炎症。慢阻肺全球倡议（GOLD）2017版增加血EOS为预测慢阻肺急性加重期的标志物。慢性气道炎症是慢阻肺的基本特征，炎症水平与慢阻肺病情严重程度、急性加重风险密切相关，但反映气道炎症水平的标志物白介素（IL）-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α等不易获取［3］。近年，外周血NEU/淋 巴 细 胞（LYM）比 值（NLR）、血 小 板（PLT）/LYM比值（PLR）作为新的炎症标志物，在各类癌症［4］、急性冠脉综合征［5］、类风湿关节炎［6］、糖尿病［7］及新冠病毒感染［8］中被广泛研究，用来反映全身性炎症状态。

研究［9-10］发现，NLR、PLR对评估慢阻肺急性加重期、严重程度及预后等均具有一定价值，但在不同EOS水平慢阻肺中的差异尚不清楚，GOLD2019始将血EOS计数100/μL及300/μL的阈值用于指导吸入性类固醇（ICS）的使用，使临床实践中ICS的精准使用成为可能［1］。本研究同样根据该阈值进行研究，观察不同血EOS水平慢阻肺患者中NLR、PLR的差异，并探讨其在不同EOS水平的慢阻肺患者中对病情急性加重的预测效能，从而为慢阻肺个性化防治提供相应的理论基础。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2008年6月—2020年11月就诊于兰州大学第一医院的慢阻肺急性加重期患者662例（加重组），男450例、女212例，平均年龄为70.0岁，参加临床试验及其他的慢阻肺稳定期患者335例（稳定组），男263例、女72例，平均年龄为66.0岁。根据患者血EOS水平将加重组及稳定组各分为三个亚组，加重组中为低EOS（≤100/μL）亚组399例，占60.3%；中EOS（100/μL＜EOS＜300/μL）亚组205例，占30.9%；高EOS（≥300/μL）亚组58例，占8.8%。稳定组中，低EOS亚组138例，占41.2%；中EOS亚组144例，占43.0%；高EOS亚组53例，占15.8%。纳入标准：均符合中华医学会呼吸病学分会慢阻肺学组制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2007年修订版）》［11］的诊断标准。排除标准：①其他肺部疾病：肺炎、哮喘、肺恶性肿瘤、肺间质性疾病、支气管扩张、活动性肺结核等；②严重肝肾功能不全及血液系统疾病；③过敏性疾病，如过敏性鼻炎；④其他感染性疾病；⑤一般资料及血常规、肺功能缺失者。本研究获得医院伦理委员会审批（LDYYLL2022-38）。

1.2 NLR、PLR的测算患者入院后，于清晨空腹状态下抽肘部静脉血5 mL，采用全自动血液分析仪进行血常规检测，记录PLT、NEU及LYM数值，计算NLR、PLR。NLR=NEU/LYM，PLR=PLT/LYM。

1.3 肺功能测定收集慢阻肺急性加重期患者症状改善后的肺功能，及稳定期患者病情稳定3个月后的肺功能，患者均在兰州大学第一医院老年呼吸科即国家肺功能培训基地采用MasterScreen PFT肺功能仪（德国JAEGER公司）测定肺功能，测试内容包括第一秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1占预计值的百分比（FEV1%）、FVC占预计值的百分比（FVC%）、一秒率（FEV1/FVC）。

1.4 统计学方法采用SPSS26.0统计软件。计量资料以±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素ANOVA分析，两两比较方差齐时采用LSD-t法，方差不齐时用DunnettT3法；非正态分布计数资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Kruskal-WallisH检验。计数资料以例数（%）表示，组间比较采用χ2检验；相关性分析采用Spearman秩相关分析。采用受试者工作特征曲线（ROC）分析各指标预测慢阻肺急性加重期的效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 加重组及稳定组中不同EOS水平之间NLR、PLR及肺功能比较加重组中，低、中、高EOS亚组NLR分别为3.42、2.86、2.34，PLR分别为129.07、115.03、107.96，低EOS亚组NLR、PLR高于中、高EOS亚组（P＜0.05）；稳定组中，低、中、高EOS亚组NLR分别为2.41、2.22、2.20，PLR分别为128.00、117.82、109.30，低EOS亚组NLR高于中、高EOS亚组，低EOS亚组PLR高于高EOS亚组（P均＜0.05）。加重组中，低EOS亚组FVC、FEV1均低于其他两亚组（P均＜0.05）；在稳定组中，低EOS亚组男性患者较少（P＜0.05）。

加重组、稳定组NLR中位数分别为3.09、2.29，加重组NLR高于稳定组（P＜0.05），而PLR差异无统计学意义。在低、中EOS亚组中，加重组NLR均高于稳定组（P均＜0.05），而在高EOS亚组间差异无统计学意义。

2.2 不同EOS亚组中NLR、PLR与肺功能的关系低EOS亚组中，NLR与FVC、FVC%、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC呈负相关（r分别为–0.165、–0.180、–0.190、–0.216、–0.156，P均＜0.05）；中EOS亚组中，NLR与FVC、FVC%、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC呈负相关（r分别为–0.151、–0.172、–0.237、–0.243、–0.268，P均＜0.05），PLR与FEV1%呈负相关（r=–0.106，P＜0.05）；高EOS亚组中，NLR仅与FEV1/FVC呈负相关（r=–0.208，P＜0.05）。

二元Logistic回归分析提示，NLR、PLR为慢阻肺急性加重的独立预测因子（OR分别为2.257、0.991，95%CI分别为1.916～2.659、0.988～0.994，P均＜0.001）。

2.3 不同EOS亚组中，NLR、PLR对慢阻肺急性加重的预测效能NLR预测慢阻肺急性加重的最佳阈值为3.37，敏感度44.9%，特异度90.1%，曲线下面 积（AUC）为0.685（95%CI：0.653～0.717，P＜0.001）；PLR预测慢阻肺急性加重的最佳阈值为169.11，敏感度27.2%，特异度85.7%。在低EOS亚组中，NLR预测慢阻肺急性加重的最佳阈值为3.33，敏感度52.4%，特异度89.1%，AUC为0.705（95%CI：0.662～0.748，P＜0.001）。在中EOS亚组中，NLR预测慢阻肺急性加重的最佳阈值为3.36，敏 感 度37.1%，特 异度90.3%，AUC为0.655（95%CI：0.599～0.712，P＜0.001）。PLR预测慢阻肺急性加重的最佳阈值为169.11，敏感度27.2%，特异度85.7%，AUC为0.517（95%CI：0.481～0.553，P=0.374），此外PLR在不同EOS亚组中也无法有效预测慢阻肺急性加重。

3 讨论

慢阻肺的异质性带来了许多诊断、预后及管理方面的困难，在不同的炎症标志物中寻找可靠、易于检测、临床相关的生物标志物，以识别具有特定表型的慢阻肺，对改善慢阻肺患者的治疗及预后有一定价值。NLR、PLR是一种较新的炎症指标，能较好地反映全身性炎症，且易于获得、成本较低。它们已被用于风湿病、肿瘤、心血管疾病和呼吸系统疾病的炎症程度和疗效预后评估，如NLR升高，常提示肿瘤患者的预后不良［4］，并且与类风湿关节炎疾病活动、预后等有关［6］。慢阻肺急性加重是多种因素引起的气道炎症加重，从而出现呼吸道症状的恶化［12］。早期识别及治疗慢阻肺急性加重是慢阻肺患者管理的重要环节。本研究探讨新型炎症标志物NLR、PLR在不同血EOS水平慢阻肺患者中的差异，为慢阻肺患者的个性化管理提供新思路。

慢阻肺的本质是慢性气道炎症，存在不同的气道炎症表型，大多数患者是以NEU、巨噬细胞等参与为主，近年发现EOS也参与慢阻肺患者的气道炎症，且这种类型可能对类固醇的治疗反应更佳［13］。GAO等［14］根据慢阻肺急性加重期诱导痰中炎症细胞的不同，将气道炎症分为NEU型、EOS型、混合粒细胞型及粒细胞缺乏型，分别占43%、12%、6%、39%。诱导痰、支气管黏膜活检或支气管肺泡灌洗液是评估气道炎症表型的常用方法，但临床实践中可行性受限，有研究发现血与气道EOS存在相关性，因此血EOS作为其替代的标记物［15］。SOUTHWORTH等［16］在1年的随访中发现，血EOS计数的稳定性达到了70%。近期国内一项研究纳入508例慢阻肺急性加重期患者，其中EOS≥300/μL组占7.48%，EOS≤100/μL组占64.57%［17］。本研究慢阻肺急性加重期患者中EOS≥300/μL组占8.8%，EOS≤100/μL组 占60.3%，这 与 国 内 研 究 非 常 相似。LONG等［16］对慢阻肺稳定期患者的研究中发现，EOS≥300/μL组 占21.3%，EOS≤100/μL组 占16.9%。本研究中稳定期患者EOS≥300/μL者占15.8%，EOS≤100/μL者占41.2%，这与国外研究结果具有差异，原因可能在于诊断、调查及分析的方法不一。其次本研究将合并哮喘的患者排除在外，也可能导致EOS型慢阻肺的诊断率较低，尚需对我国不同EOS水平慢阻肺的占比进行更多前瞻性研究。

目前关于血EOS的阈值选择不一，不同EOS水平慢阻肺患者的基线临床特征在研究中并不一致。既往大多研究发现，EOS较低慢阻肺患者年龄较大［18］，男性患者比例少［18-20］，体质指数较低［19-20］，戒烟者更少［19］。本研究也发现，在稳定组中，低EOS亚组男性患者较少。

有研究将血EOS%≥2%慢阻肺定义为EOS型慢阻肺，发现不同EOS水平慢阻肺患者炎症生物标志物不同，NEU型慢阻肺患者出入院NLR、PLR水平显著高于EOS型慢阻肺，并且NEU型慢阻肺NLR、PLR经治疗后显著减低，而在EOS型慢阻肺患者中变化不明显［21］。另一研究［22］得出当慢阻肺患者EOS%≤2%且NLR＞4.50加重入院时，第1个月再次入院风险增加了1.7倍，有助于早发现慢阻肺潜在的急性发作，并可能是抗生素管理的指标。国内一项研究［23］发现，EOS%＜2%、EOS＜100/μL的患者NLR、PLR均较高。DUMAN等［24］发现，EOS%＜2%的慢阻肺急性加重期患者C反应蛋白、NLR均显著升高，且EOS%＜2%组C反应蛋白和NLR升高与生存期短相关。同时NLR、PLR对慢阻肺病情评估、加重风险预测、预后判断及指导用药的价值在EOS水平较低的患者中更高［25］。本研究结合国内外指南，选取血EOS在100/μL及300/μL水平进行分组，结果显示加重组中，低EOS亚组患者中NLR、PLR高于其他两组，稳定组中，低EOS亚组NLR高于其他两组，低EOS亚组PLR高于高EOS亚组。同时加重组中，低、中EOS亚组NLR高于稳定组，说明NLR、PLR在不同血EOS水平慢阻肺患者中存在差异。

肺功能是临床辅助诊断慢阻肺的金标准，也是评估病情严重程度的重要手段，LEE等［26］发现，NLR与FEV1%呈负相关，且随着NLR的增加，FEV1%、FEV1、FVC%、FVC和FEV1/FVC恶化。EL-GAZZAR等［27］研究发现，NLR、PLR与FEV1%呈负相关。本研究发现，低、中EOS亚组中，NLR与FVC、FVC%、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC呈负相关，在中EOS亚组中PLR与FEV1%呈负相关，而在高EOS亚组中，NLR仅与FEV1/FVC呈负相关。仅在EOS较低的慢阻肺患者中，NLR与患者肺功能严重程度有关。说明在EOS较低的慢阻肺患者中NLR、PLR与肺功能有关，而在EOS高的慢阻肺患者中，NLR、PLR与肺功能的相关性不大。

既往研究［9-10］发现，NLR、PLR与慢阻肺急性加重、病情严重程度及预后有关。有荟萃分析［10］发现，NLR＞3.34对预测慢阻肺急性加重期具有一定价值，ROC下敏感度、特异度和AUC分别为80%、86%和0.86。TAYLAN等［28］发现，NLR预测慢阻肺急性加重期cut-off值为3.29时，AUC为0.894，敏感度为80.8%，特异度为77.7%，有助于早期发现传统标志物水平正常的慢阻肺急性加重期。本研究结果显示，慢阻肺急性加重期NLR高于稳定期，NLR cut-off值为3.37时可用于预测慢阻肺急性加重，其阈值与既往研究结果相近，其AUC为0.685。在低、中EOS亚组患者中，NLR预测慢阻肺急性加重cut-off值为3.33、3.36，在低EOS亚组中，AUC最大。而PLR无法预测慢阻肺急性加重。提示在EOS较低即以NEU炎症占主导的慢阻肺患者中NLR对慢阻肺急性加重的预测效能更大。

综上所述，NLR、PLR在EOS较低的慢阻肺患者中升高，NLR对EOS较低的慢阻肺急性加重具有一定的预测效能。NLR有望成为评估慢阻肺患者全身炎症反应状态的指标及急性加重的生物标志物应用于临床。但本研究仍有不足之处：首先，本研究虽样本量较大，患者均有已知的慢阻肺病史，将存在哮喘或其他呼吸系统疾病病史的患者排除在外，但不能完全排除一些患者在童年时有哮喘的可能性及特征。其次，这是一项回顾性单中心的研究，血EOS的测量只在一个时间点进行，没有反复测量，受到选择偏见的影响。第三，研究应纳入其他炎症标记物，与NLR、PLR进行比较。但由于来自血常规的指标相对方便易取，便于检测，也是监测进展性疾病患者和疗程的一种微创和经济的方法，建议将EOS、NLR、PLR用于慢阻肺患者的随访及病情评估。