射血分数中间范围心力衰竭预后的研究进展

马兰虎 姚亚丽

(1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第一医院心内科，甘肃 兰州 730000)

心力衰竭(heart failure，HF)是由心脏结构和/或功能异常，伴利尿钠肽(natriuretic peptide，NP)水平升高和/或肺部或全身充血的一种临床综合征[1]。近日HF的通用定义和分类共识发布[2]，新版共识根据左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)提出了新的HF分类：射血分数降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)，LVEF≤40%；射血分数中间范围心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)，LVEF 41%～49%；射血分数保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)，LVEF≥50%；射血分数改善的心力衰竭(heart failure with recovered ejection fraction，HFrecEF)，基线LVEF≤40%，在指南导向的药物治疗(guidelines directed medical therapy，GDMT)下，第二次测量时LVEF比基线增加≥10%，且>40%。对于HFmrEF患者LVEF在HF中起到重要的作用。随着药物及心脏辅助装置等治疗的应用，HFmrEF患者的LVEF随时间演变，将HFmrEF分为以下三种亚组，恶化组(LVEF<40%)、稳定组(LVEF 40%～49%)和改善组(LVEF≥50%)。在CHART-2研究[3]中，HFmrEF患者在1年时分别转变为HFpEF(44%)和HFrEF(16%)。HFmrEF病理生理学过程异常复杂，其中HF进展时心脏结构与功能呈动态演变，进而引发LVEF的改变，形成一系列具有重叠和不同特征的表型，对于这三类亚组，目前尚缺乏临床特征的描述及临床结局演变相关资料。现探讨这些亚组的临床特征和预后。

1 HFmrEF的流行病学

研究显示，近年来HFmrEF患病率维持在13%～24%[4-5]，随着年龄的增长发病率略有增加[6]。ALARM-HF研究[7]中，纳入4 953例HF患者，其中25%为HFmrEF患者。迄今为止最大规模的PINNACLE研究[8]表明，36.1%的患者为HFrEF，7.5%为HFmrEF，56.4%为HFpEF。GWTG-HF研究[9]中，HFmrEF患病率为8.2%。中国最新的流行病学调查显示，HF在成年患者中的发病率为1.3%，约1 370万患者，患病率在15年间增加了44%，其中HFmrEF的患病率为23%[10]，另一项研究显示，HFmrEF占HF患者的26.6%[11]。患者的LVEF每下降10%，全因死亡率增加39%，但LVEF>45%的患者随着LVEF增加，全因死亡率及心血管死亡率无显著变化[12]。

2 HFmrEF的机制

心室重塑在HF发生和发展中起到重要的作用，HFrEF和HFpEF具有不同的病理生理特征，HFrEF的主要特征是收缩功能障碍，而HFpEF的特征是舒张功能障碍，炎症作为HFpEF的始动因素，通过不同信号传导通路导致心肌纤维化、肌联蛋白僵硬和细胞外基质的沉积，使心室舒张功能障碍。HFmrEF的潜在病理生理机制尚不完全清楚。2016年欧洲心脏病学会(ESC)指南提示HFmrEF患者可能患有轻度的收缩和舒张功能障碍[13]。研究发现，脑钠肽/N末端脑钠肽前体、肌钙蛋白、可溶性生长刺激表达基因2蛋白、半乳糖凝聚素-3和内皮素-1在HFmrEF患者中显示出独立的预测价值，HFmrEF患者的生物标志物水平介于HFrEF和HFpEF之间[14]。在GDMT下，生物标志物N末端脑钠肽前体水平降低，HFmrEF患者超声心动图左室收缩末期容积及舒张末期容积减少，且同时改善HFmrEF患者的舒缩功能[14-15]。从分子机制角度对HFmrEF患者进行代谢物模型分析发现，HFmrEF是介于轻度HFpEF和重度HFrEF之间的一种表型[16]。目前发现多种病理生理机制可能与HFmrEF的发生相关，其表现出HFrEF和HFpEF之间的混合病理生理学特征。从病理生理学的角度来看，HFpEF和HFrEF之间存在显著差异，但仍缺乏大量数据，需进一步研究。

3 HFmrEF治疗

HFmrEF的药物治疗目前尚无明确推荐，越来越多的证据表明，针对HFrEF的标准治疗方法可能会对部分HFmrEF患者有效。但也要认识到，HFmrEF患者存在异质性。指南提出，应将治疗重点放在缓解症状和改善生活质量。β受体阻滞剂可降低HFmrEF患者全因死亡风险30%。但对于窦性心律的HFmrEF患者，β受体阻滞剂对HFmrEF患者心血管死亡和住院风险无影响[17]。CHARM-preserved研究[18]显示，对于LVEF>40%的HF患者，发现坎地沙坦能降低HF住院率(HR=0.84)，但I-preserve研究中，厄贝沙坦对于LVEF>45%的HF患者无显著获益[19]。TOPCA研究纳入3 444例HF患者，其中HFmrEF患者520例，通过回顾性研究发现，螺内酯可降低HFmrEF患者主要终点事件(心血管死亡或HF住院)风险[20]。沙库巴曲缬沙坦是近年治疗HFrEF和HFpEF患者的革命性药物，先前研究的结果表明，HFrEF的经典疗法对HFmrEF的患者有效[21]，PARAGON-HF试验[22]中纳入LVEF≥45%的患者，与缬沙坦相比，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂能显著降低HF住院和心血管死亡风险。PARALLAX研究[23]纳入LVEF>40%的人群，该研究结果显示，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂治疗显著降低HF患者HF住院风险51%，显著降低HF死亡或HF住院风险36%，并使全部HF类型患者获益。相关的分析表明，HFmrEF患者可能受益于β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin receptor blockers，ARB)和利尿剂等药物[24]。2019年心力衰竭协会(HFA)/ESC专家共识[25]指出，对于HFmrEF患者的治疗，在密切监测下，使用ACEI/ARB、β受体阻滞剂、利尿剂和沙库巴曲缬沙坦可能改善HFmrEF患者预后。因此，美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会基金会(ACCF)/ESC指南中对于HFmrEF患者主要集中对合并症及危险因素的管理。

4 HFmrEF预后

多项临床研究表明，HFmrEF患者在GDMT后，LVEF在不同的类型之间的转变，会导致不同的临床结局[26-27]，Brann等[28]的研究纳入448例HFmrEF患者，分为三个亚组，其中改善组占35%，稳定组占15%，恶化组占50%，随访2.24年。通过各亚组临床特征分析发现，改善组年龄小，HF症状更严重，NYHA分级Ⅲ/Ⅳ级患者比例少，院外规律服用药物比例高，其中，改善组β受体阻滞剂、ACEI/ARB和利尿剂使用明显高于恶化组患者(91.7% vs 59.8%、73.8% vs 41.5%和13.4% vs 4.5%)。恶化组全因死亡或HF住院的复合终点事件风险增加(HR=1.34，P=0.06)。Farré等[29]研究纳入504例HFmrEF患者，随访1年，其中24%为恶化组，43%为稳定组，33%为改善组。改善组患者预后较好，稳定组和恶化组患者的全因死亡率较高(HR=1.96，95%CI1.08～3.54，P=0.027；HR=2.01，95%CI1.04～3.86，P=0.037)。分析发现，HFmrEF患者的临床特征介于HFpEF和HFrEF之间，三组之间的全因死亡率和复合终点无差异，LVEF变化与生存率相关。日本学者Tsukamoto等[30]研究纳入259例HFmrEF患者，经药物治疗1年后，43%的患者为改善组，40%的患者为稳定组，17%为恶化组患者，随访33个月后，与改善组相比，恶化组患者的全因死亡风险增加(HR=7.02，95%CI1.13～43.48)。基线LVEF(每降低1%)是HFmrEF患者恶化的独立预测因子。通过对比以上研究发现，虽然患者不同，不同研究中HFmrEF患者临床结局差异较大。总体而言，相比改善组，恶化组的HFmrEF患者往往合并症较多，死亡率更高，预后差，GDMT可改善HFrEF患者的LVEF和逆重塑，因此射血分数改善对于HF患者生活质量非常重要，从HFmrEF恶化到HFrEF的预后略差于稳定组的HFmrEF，从HFmrEF到HFpEF的预后略好于稳定组的HFmrEF。对于HFmrEF患者加强健康宣教，采取个体化治疗，有助于改善症状与预后。

HF患者的LVEF变化是一个关键的转折点，这一指标常随着时间的变化而变化，对于HFmrEF患者，既包括HFrEF治疗后改善的患者，也包括HFpEF病情恶化的患者，还有一部分LVEF稳定处于40%～49%的患者。HFmrEF患者主要病因以扩张型心肌病(65%)或缺血性心脏病(20%)为主[31]。研究表明，缺血性心脏病、脑钠肽、缺血性事件、2型糖尿病与HFmrEF患者LVEF下降有关。由于HFmrEF在缺血性心肌病风险方面与HFrEF相似，因此从HFmrEF过渡到HFrEF可能是患者经历临床恶化事件，包括急性心肌梗死、高血压急症、心房颤动和急性瓣膜功能障碍导致的急性缺血性事件。缺血性事件使患者存活心肌较少，瘢痕较多。由于其不可逆性，心肌损伤的程度与LVEF恶化呈正相关。急性心肌缺血后，氧化代谢受到抑制，细胞功能随之改变，血运重建后心肌血液灌注和耗氧量恢复，但仍可发生持续的心肌功能异常伴收缩功能的恢复延缓，在HF的进展过程中必然出现病情恶化加重的过程，使这些患者在GDMT下仍出现LVEF下降，因为临床观察表明，在经历HF复发和LVEF再次下降的患者中，复发后心肌细胞损伤的可能性更高，且再次恢复LVEF的能力下降。针对恶化组患者管理，首先需要坚持GDMT。其次，对于恶化之前的危险因素进行管理，密切随访[2]。改善组患者年龄较小、女性、非缺血性病因、病程较短、合并症较少和NYHAⅠ/Ⅱ级患者预后较好，患者发生逆向左室重塑以及射血分数恢复的可能性更高[29，32]。在使用GDMT后将射血分数提高至正常范围的患者，撤药后射血分数可能还会下降。这意味着尽管射血分数有所改善，但大多数患者的心脏结构和功能并未完全恢复，应继续服用药物。在预后方面，HFmrEF患者的预后最好，HFrEF患者的死亡率较高(P=0.02)，HFpEF患者的HF再住院率较高(P<0.01)[27]。

HFmrEF患者的预后通常介于HFrEF患者和HFpEF患者之间。且随着时间的变化，改善组预后最佳，恶化组预后最差[33]，最近的一项研究比较后发现两组具有相似的临床特征，但改善组患者全因死亡和心血管事件风险较低，改善组的预后与HFpEF队列中的预后相似，但其潜在的机制仍需进一步研究[34]。在ESC-HF研究中，HFmrEF患者的一年死亡率为7.6%，介于HFrEF(8.8%)和HFpEF(6.3%)之间[4]。一些作者认为HFmrEF代表了HFpEF和HFrEF之间的过渡状态或重叠区域，而不是一个独立的类型。CHART-2研究[35]也注意到这个争议，该研究还评估了最初诊断HFmrEF患者随时间LVEF的纵向变化，3年随访后，改善组占45%，恶化组占21%，稳定组占34%。与HFpEF组和HFrEF组的对比，其中分别有88%和53%的患者仍在当初的分组中，这支持了HFpEF和HFrEF是不同的临床综合征的观点，就LVEF的纵向变化和三个HF组之间的转变而言，HFmrEF类似于HFrEF和HFpEF之间的过渡阶段，而不是一个独特的亚型。重叠区域的一个原因可能是由于HFmrEF是一个混合体，包括因HFpEF患者LVEF下降和一部分HFrEF患者LVEF提高至41%～49%或≥50%，但后者不应归类为HFmrEF或HFpEF。于是提出了HFrecEF这一概念，认为这类患者应单独分类，原因是在该组中停药或发生不良事件会导致不良转归。JACC发表的一篇HFrecEF共识建议，对于LVEF改善至40%～49%的患者继续给予GDMT，直到更好地了解HFmrEF患者的生物学及病理生理学为止[36]。

综上所述，HFmrEF代表了一大群具有异质特征的患者。在所有HF患者中，LVEF变异在HFmrEF中最为常见。一项对超过40 000例HF患者的荟萃分析发现，随着LVEF<40%，每降低5%～10%，调整后的死亡风险增加，但在LVEF>40%的患者中无显著差异[37]。但2016年ESC指南将HFmrEF作为一个区别于HFrEF和HFpEF的概念独立提出[38]。TIME-CHF研究[13]也支持这一观点。主要是认识到缺乏对LVEF为40%～49%的患者队列的了解，因为他们被排除在大多数试验之外且缺乏循证证据。大多数研究仅包含LVEF<40%、LVEF≥45%或LVEF≥50%的患者，未能单独区分HFmrEF患者进行大规模研究，目前ESC指南对于HFmrEF患者，主要参考的是HFpEF的循证学证据。这一新分类的举措主要是解决HFmrEF患者目前所遇到的关键问题，而不是承认HFmrEF和其他组之间真正的表型差异。另外，澳大利亚和新西兰指南不推荐承认HFmrEF为新的亚组，因为缺乏对这组患者的明确定义，由于LVEF的变异性，仅10%的LVEF范围太窄，无法将其准确地归为新的独立组，并且临床管理中无具体建议[39]。通过以上分析，HFmrEF可动态地过渡到HFpEF或HFrEF，这表明HFmrEF可能代表HFpEF和HFrEF之间的过渡状态，但也有部分患者未发生转变。目前所存在的争议需进一步研究。

5 小结

HFmrEF作为一种新的HF分型，一些相关研究也初步展示了它的机制、流行病学、治疗及预后。同时，仅根据LVEF对HF进行分类存在局限性，因LVEF会随着患者病情的改善或恶化而动态变化。关于HFmrEF是否为HFrEF与HFpEF之间过渡阶段或单独类型的证据有限，目前尚无确定性结论，需更加深入对其病理生理学机制进行研究。目前针对HFmrEF患者，需制定个体化方案，加强HF病因及合并症的管理。