嗜铬细胞瘤相关儿茶酚胺性心肌病的诊疗研究

王一平，周建中

（重庆医科大学附属第一医院心内科，重庆 400016）

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（pheochromocytoma/paraganglioma，PPGL）是一种少见的神经内分泌肿瘤，其分泌的大量儿茶酚胺可引起全身各器官、系统的损害，在心血管系统表现尤为突出。目前已有研究证明儿茶酚胺对心肌有直接的毒性作用，可引起心肌损伤。但国内外针对儿茶酚胺导致的心肌病变的临床研究较少，且目前暂无统一标准定义该类心肌病。本文通过对该类心肌病的发病机制、临床表现、辅助检查及治疗预后等方面进行综述，旨在提高临床医师对该病的认识及理解，做到早期识别，早期诊治，尽可能改善预后。

1 嗜铬细胞瘤及其相关儿茶酚胺性心肌病的概述

PPGL 包括起源于肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PCC）和起源于肾上腺外（腹部、盆腔、胸部交感神经链等）的副神经节瘤（paraganglioma，PGL），部分是偶发的（约30%），也有部分是遗传性的（35%～40%）[1]。除起源于沿颈部和颅底分布的舌咽、迷走神经等副交感神经节的头颈部PGL外，其余PPGL 均可分泌儿茶酚胺（catecholamine，CA）。儿茶酚胺的分泌模式（突发性、持续性）及量不同，可引起高度异质性的临床表现，部分PPGL 表现为血压升高、头痛、大汗、心悸等典型症状；也有部分（约10%）在一些诱因（如剧烈运动、创伤、术前或术中挤压触碰肿瘤、服用某些药物（糖皮质激素、β-受体阻滞剂、胃复安、麻醉药等）或其他手术应激等的诱发下，会出现心、脑、肾等多器官多系统损害的嗜铬细胞瘤危象（PPGL 危象）。因此，PPGL 可以因不同的临床表现在各个临床科室诊断，也可因为无症状在普通高血压门诊偶然发现（0.1%～0.6%），甚至是体检发现的肾上腺意外瘤（5%）[2]。

PPGL 分泌超生理剂量的儿茶酚胺所引起的各种类型的心肌功能障碍，统称为儿茶酚胺性心肌病（catecholamine cardiomyopathy）。2018 年国际应激性心肌病诊断标准专家共识已经将嗜铬细胞瘤相关的儿茶酚胺性心肌病纳入了应激性心肌病（takotsubo cardiomyopathy）的范畴[3]。同应激性心肌病相似，它也是一类伴有或不伴有心尖受累的一过性左心室功能不全的疾病，包括左心室中段运动减退、顿抑或障碍[4]。PPGL 相关的儿茶酚胺性心肌病在PPGL 患者中发病率为10%～11%，主要是儿茶酚胺对心肌细胞的过度刺激所导致的急性心肌损伤，且因儿茶酚胺暴露的持续时间长短不同而表现各异[5]，包括心绞痛、急性冠状动脉缺血综合征甚至心肌梗死、各种类型的心律失常、急重型心肌炎、各种类型心肌病、低血压休克、心源性猝死等[6]。不同于原发性心肌病的不能自动恢复、可能会导致心室功能逐渐恶化、引起终末期心力衰竭甚至猝死的特点。PPGL 引起的儿茶酚胺性心肌病虽然往往病情较重、病死率高[7,8]，但如果及早识别诊断、早期容量复苏、适当的药物治疗及准备，以及手术切除PPGL 肿瘤后，急性心肌损伤是可逆的，而延迟诊断则可能导致不可逆转的心脏重构和死亡。目前，因为该类疾病在临床上确诊难度较大，病例数目较少，因此对该类心肌病临床特征的研究仍较少。

2 PPGL 相关儿茶酚胺性心肌病的病理生理学

PPGL 相关儿茶酚胺性心肌病起病隐匿且可具有各个系统的临床表现，其病理生理学很复杂且存在争议，目前对该机制并不完全了解。研究认为[9]，儿茶酚胺性心肌病是全身心血管系统、中枢神经系统和内分泌系统共同参与的一类疾病，包括交感神经系统张力增强和儿茶酚胺的大量释放。而PPGL相关儿茶酚胺性心肌病是由于原发内分泌肿瘤的存在，儿茶酚胺的局部大量释放引起的全身急性应激反应。它反映了心血管系统对内源性儿茶酚胺浓度突然激增的综合反应，包括儿茶酚胺直接引发的心脏毒性、儿茶酚胺诱导的心肌顿抑、微血管痉挛所致的微循环障碍，以及儿茶酚胺介导的左心室后负荷增加[10，11]。

2.1 儿茶酚胺直接引发的心脏毒性 在PPGL 患者中，肿瘤释放的过量的儿茶酚胺通过不同的途径，导致直接心脏毒性，引起心肌功能障碍。儿茶酚胺（多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素）在大脑、交感神经和肾上腺髓质中合成，兼具激素和神经递质的作用，在神经系统、内分泌系统和心血管系统的调节中发挥着不同的生理过程，尤其在心血管系统的不同功能过程中起着至关重要的作用[12]。儿茶酚胺所导致的心脏毒性一方面表现为大脑认知中心通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA 轴）来驱动释放肾上腺素和去甲肾上腺素，对心脏产生直接毒性作用，也称之为HPA 增益[13]。研究表明[14]，儿茶酚胺性心肌病患者血浆中的肾上腺素和去甲肾上腺素水平明显高于心肌梗死患者。另一方面，儿茶酚胺所导致的心脏毒性则表现为心血管系统对儿茶酚胺水平激增所表现出的反应，包括脂质流动性增加、肌膜通透性增加以及氧供需不匹配等而导致心肌损害；还包括大量激素氧化所形成的自由基，通过干扰钠-钙转运体、增加跨膜钙内流引起钙超载而导致心肌细胞功能障碍[13，15]。

2.2 儿茶酚胺诱导的心肌顿抑 在一些内源性及外源性过程的诱导下，会引起PPGL 肿瘤释放大量的儿茶酚胺，从而引起心肌顿抑和一过性收缩功能障碍[16]。研究表明，在生理状态下，交感神经主要释放去甲肾上腺素，刺激突触后细胞β1-肾上腺素能受体（β1-AR），诱导细胞内Gs 蛋白偶联，腺苷酸环化酶进一步激活环磷酸腺苷（cAMP），从而激活蛋白激酶A（PKA），刺激下游的几个细胞内靶点，导致收缩反应增强，发挥正性变力作用；同时从冠脉循环扩散到心肌交感神经间隙中的肾上腺素，也能与β1-AR结合，也可激活这种正性变力反应[17]。而在PPGL 肿瘤引起儿茶酚胺突然和/或过量释放时，则导致超生理剂量的cAMP 被激活，使心脏收缩反应进一步增强，引起直接的心肌损伤。此外，心肌细胞也表达少部分β2受体（β2-AR），它有高亲和力和低亲和力两个肾上腺素结合位点。在生理情况下，肾上腺素与高亲和力位点的结合会刺激Gs 蛋白偶联，产生正性变力作用；而在较高肾上腺素水平下，当高亲和力位点被完全结合时，低亲和力结合位点就会起作用，从而触发了正性肌力性Gs 蛋白偶联转化为负性肌力性Gi 蛋白偶联，导致负性肌力，心尖气球样变[17]。而当循环和心肌交感神经间隙中的肾上腺素被清除后，β2受体Gi 蛋白偶联可以转换回Gs 蛋白偶联，或者降解，从而使心肌细胞恢复其正性肌力功能。这便很好的解释了在PPGL 肿瘤被手术切除后，大多儿茶酚胺性心肌病患者心室功能和室壁运动异常可以逐渐恢复。

2.3 儿茶酚胺介导的微循环障碍 在PPGL 中，肿瘤本身释放的大量儿茶酚胺过度刺激肾上腺素受体，可导致严重的血管收缩和冠状动脉痉挛，引起微循环障碍。此外，循环系统中局部神经分泌的儿茶酚胺也可通过收缩血管引起细胞间质反应性纤维增生，导致微循环弥漫性的缺血性坏死和纤维化，引起微循环障碍；在病理检测中，可见儿茶酚胺性心肌病的心肌细胞坏死伴有炎性浸润、收缩带和间质纤维化[18]。微循环障碍最终可导致心肌细胞氧供需不匹配，心肌缺血，继而出现心肌损伤甚至坏死，表现为多种不同的心肌病。通过对应激性心肌病和微血管性心绞痛患者的血流和灌注进行比较，发现儿茶酚胺相关的应激性心肌病心外膜冠脉血流受损更严重[19]。这也说明儿茶酚胺对微循环功能的损伤不容小觑，更需要在临床工作中引起重视。

2.4 儿茶酚胺介导的左心室后负荷增加 在PPGL 患者中，高血压的发生率高达90%～100%，更有部分患者会发生高血压危象，且有70%左右的患者合并低血压。当急性左心室功能障碍发生在正常血压或低血压的背景下时，常常并发心源性休克，或持续性矛盾性的血管收缩和舒张。而在高血压背景下时，高血压引起血管腔内压力增高，使得左心室后负荷增加，心室壁应力增加，则可能会引发局部功能障碍。无论是在临床上还是实验室中，急性外源性增加儿茶酚胺水平引起的外周循环和系统反应都是剧烈的[20]。高血压风暴导致急性心肌功能障碍的可能性，还需要进一步的探索；但是，在临床上，对于PPGL患者血压的控制，不论是住院期间还是围手术期间，都是至关重要且意义巨大的。

3 临床特征

PPGL 最主要的临床表现是高血压（90%～100%），可为阵发性（40%～50%）、持续性（50%～60%）或在持续性高血压的基础上阵发性加重（50%），且有约70%的患者合并体位性低血压。该病最典型的临床症状为头痛（59%～71%）、心悸（50%～65%）、多汗（50%～65%），也称为PPGL 三联征，有将近一半（40%～48%）的患者病程中伴有PPGL 三联征。除上述较常见的临床表现外，部分患者起病可出现多系统表现，甚至发展成为伴有多器官功能障碍的PPGL 危象。患者可以因各种症状就诊于不同的临床科室：如反复性难治性高血压、高血压危象；胸闷、胸痛、喘累、心悸等症状误诊为急性冠脉综合征、心力衰竭、心律失常、心源性休克等；恶心、呕吐、便秘，以及肿瘤压迫肠道反复发作的肠梗阻；不明原因的急性肝肾损伤；甚至有部分患者会出现晕厥、脑出血等严重的神经系统症状等。在此，本文着重分析PPGL 危象对心血管系统损伤所导致的儿茶酚胺性心肌病的临床特征。

3.1 临床症状 PPGL 所导致的儿茶酚胺心肌病可出现多种类似于心血管系统疾病的表现，在没有诊断PPGL 之前，多种不具特异性的临床表现对儿茶酚胺性心肌病的诊断提出了挑战。除了长期严重的高血压导致左心室肥厚外，高儿茶酚胺血症也可通过各种途径导致心肌功能障碍。PPGL 相关的儿茶酚胺性心肌病常见的临床症状主要是胸痛（75.9%）、呼吸困难（46.9%）、心悸等[14]，可表现为类似于心绞痛、急性冠脉综合征甚至心肌梗死、心力衰竭、各种类型的心律失常、心肌病、低血压休克等多种形式。在严重的病例中，可出现室性心动过速、严重的左心室流出道梗阻甚至心源性猝死[21]。尸检发现58%的PPGL 患者存在儿茶酚胺性心肌损害，而多项研究表明，PPGL 中儿茶酚胺性性心肌病的患病率为10%～11%。因此，了解该病的临床表现，早期识别该病具有重要意义。

3.2 辅助检查 在临床工作中，一旦可以识别出PPGL，通过相关定性[实验室测定血尿儿茶酚胺及其代谢物水平）及定位（腹部超声及CT、腹部MRI、放射性碘131 间碘苄胍（131I-MIBG）等影像学检查]检查明确诊断并不难；难点在于，在没有临床征象表明为PPGL 时，如何在不典型的症状及辅助检查中识别该疾病难度较大。PPGL 相关的儿茶酚胺性心肌病可表现为各种不同的形式，患者常常因为心律失常、急性冠脉综合征、心力衰竭等首诊于心血管内科，收治入科后往往难以第一时间明确该疾病，导致诊治延误，甚至出现危及生命的并发症。因此，对于PPGL 相关的儿茶酚胺性心肌病，需要更仔细的分析其辅助检查，从而准确诊断该病。

3.2.1 血清心脏生物标志物检查 在临床上，通常可以用心脏生物标志物来反映心脏病的发生及转归，心肌损伤标志物包括有肌钙蛋白、肌酸激酶、肌红蛋白、B型脑钠肽（BNP）以及B型脑钠肽前体（NTproBNP）等。在PPGL 相关的儿茶酚胺性心肌病的患者中，有93.1%的患者心脏生物标志物阳性，尤其是NT-proBNP 和肌钙蛋白的升高，这些生物标志物往往反映了室壁运动异常的严重程度，是不良心血管并发症和预后的良好预测指标，并且这与非PPGL原发性应激性心肌病相比是没有统计学差异的[22]。肌钙蛋白升高往往在一定程度上提示心肌损伤或心肌梗死，但相比于急性心肌梗死（AMI），这种由儿茶酚胺介导的应激性心肌病其肌钙蛋白的升高幅度相对较小[21]。因此，仔细分析患者肌钙蛋白的增长幅度及趋势，是有助于临床鉴别的。血清BNP 主要由左心室分泌，对心室的扩张和超负荷的压力作出反应，并被分解为NTpro-BNP，是心力衰竭的传统生物标志物，可用于监测左心室功能不全。在PPGL 合并儿茶酚胺性心肌病的患者中，NT-proBNP 升高往往大于500 pg/ml，并且在根治性PCC 术后1 周，其水平有明显改善（下降56%），在术后3～6 个月，会持续改善，并最终恢复正常[23]。因此，在临床上，对于PPGL 患者或者不明原因存在心血管系统症状的患者，监测其心脏生物标志物是必要的，这往往可以指导临床工作，并且对于早诊断早治疗具有重大价值。

3.2.2 心电图 PPGL 合并儿茶酚胺性心肌病的患者可以出现不典型且多种多样的心电图表现，包括窦性心动过速、窦性心动过缓、室性心动过速、室颤等心律失常表现；也有T 波改变、ST 段抬高或压低、异常Q 波等类似急性冠脉综合征的表现；也可出现束支传导阻滞、QT 间期延长等不典型的表现，均不具有特异性。PPGL 导致的儿茶酚胺性心肌病与原发性应激性心肌病相比，心电图表现形式是类似的，但各种异常心电图所占比例有一定差别。PPGL 相关儿茶酚胺性心肌病最常见的是ST 段抬高（39.5%），其次是T 波异常（36.8%）和ST 段压低（34.2%）；T波异常中，倒置T 波占28.3%，高T 波占5.3%，非特异性T 波异常占2.6%，这些表现会随着时间推移、患者病情进展而变化[22]。ST 段抬高是PPGL 相关儿茶酚胺性心肌病和急性心肌梗死（AMI）最常见的共同表现，但儿茶酚胺性心肌病患者血浆儿茶酚胺浓度是AMI 患者的2～3 倍[24]，所以不同的病理生理机制所导致的ST 段抬高形式也是有差别的。目前已有研究证明了ST 段抬高在儿茶酚胺相关的应激性心肌病与急性前壁心肌梗死（前壁AMI）中的分布差异，发现前壁AMI 患者V2～V4导联ST 段抬高，而在儿茶酚胺相关应激性心肌病患者中ST 段抬高最常见的部位是Ⅱ、Ⅲ、AVF、AVR 和V5～V6导联，有时会延伸到V1导联区域，这种方法在鉴别应激性心肌病和前壁AMI 方面敏感性为95%，特异性为97%[25]。虽然上述标准还没有被用于前瞻性研究以及临床诊断，且区分并诊断AMI 的金标准是冠状动脉造影，但仍然可以作为指导临床工作的一个参考，使临床尽早通过患者的症状及心电图表现，更有指向性的进行下一步检查，尽可能减少漏诊误诊。

3.2.3 超声心动图 超声心动图是一种在临床上简便易行且应用广泛的检测技术，除了能评估左心室形态和室壁运动功能外，还可检测到心脏存在的潜在的并发症，如严重的左心室流出道梗阻、血栓形成、右心室受累、二尖瓣返流和心脏破裂等。PPGL 相关儿茶酚胺性心肌病所有病例均有不同程度的左心室收缩及舒张功能障碍，表现为左心室节段性或广泛性运动减退以及左心室射血分数（LVEF）明显降低（30%左右），并且与原发性应激性心肌病相比LVEF降低更明显[26，27]。PPGL 相关儿茶酚胺性心肌病在得到充分的术前α 受体及β 受体阻断治疗，肿瘤切除术后LVEF 左心室射血分数在术后1 周内较基线改善了31.5%，并且在术后6 个月基本恢复正常，较基线改善61.2%左右[23]，这说明在手术治疗解除高儿茶酚胺状态后，严重的心脏功能障碍是可逆的，因此对于PPGL 患者，尤其是伴有儿茶酚胺性心肌病的患者，定期随访是必要的。

3.2.4 心脏磁共振 近年来心脏磁共振（CMR）越来越广泛的被应用临床工作中，它可以提供极好的解剖信息，为正确诊断心肌病和随访提供了依据。PPGL所引起的儿茶酚胺性心肌病，是肿瘤分泌的大量儿茶酚胺所介导的心肌炎、局灶性和弥漫性心肌纤维化以及心肌功能障碍[21]。有研究对PPGL 患者进行CMR 检查，发现LVEF、收缩期和舒张应变率均受损，并且在根治性PPGL 肿瘤切除术后，受损的左室射血分数通常能恢复正常，但收缩期和舒张期应变率受损持续存在[28]。这些研究说明儿茶酚胺对心脏的毒性是一个微小又持久的过程，节段性室壁运动异常的消退以及LVEF 的恢复并不一定意味着心脏完全恢复[29]，还需要继续随访，定期完善相关检查监测及评估心室功能障碍和心肌病的改善情况。

3.2.5 放射性核素心肌灌注显像 对于疑似PPGL 的患者，通过131I-MIBG 显像明确肿瘤位置及性质的特异度可达到100%，在临床上应用较多，并作为PPGL 诊断的金标准之一。同时，它的同位素123I-MIBG也可以用来评估体内的肾上腺素能活动，显示出交感神经末梢在左心室心肌中的分布，以及其与心肌病急性期、亚急性期和恢复期局部室壁运动异常的关系[17]。研究表明[14]，儿茶酚胺相关的应激性心肌病患者，在亚急性期表现出更高的心脏交感神经活性。众所周知，交感神经系统以及儿茶酚胺在PPGL 相关儿茶酚胺性心肌病的发病机制中起着重要的作用，虽然123I-MIBG 显像作为一项评估儿茶酚胺性心肌病的工具仍然是值得怀疑的，但是不可否认，该项检查对心肌病的研究具有巨大意义。

3.2.6 冠脉造影 对于PPGL 相关的儿茶酚胺性心肌病，冠脉造影检查往往没有血管堵塞的证据。但其早期症状不典型，相关辅助检查均不具有特异性；其症状、心脏损伤标志物及心电图表现往往容易被误诊为急性冠脉综合征，且该疾病也可能与冠状动脉疾病共存，因此行冠脉造影进行区别显得尤为重要。

4 治疗及预后

PPGL 相关的儿茶酚胺性心肌病其并发症及死亡率与急性冠脉综合征接近[30]，由于其缺乏典型特征，在临床上明确诊断该病的时间为2～60 d[26]，因此很可能导致诊断延误。在90%以上的嗜铬细胞瘤伴有急性儿茶酚胺心肌病患者中，多系统危象和循环衰竭是首发临床表现，这也是PPGL 肿瘤术前最常见的死因[31]。因此，早期诊断并积极治疗显得尤为重要，通过及时的诊治，患者心肌损伤是可逆的，表现为症状消失及心功能（包括心脏损伤标志物、心电图、左室射血分数等）逐渐恢复正常。因此在难以诊断的心血管疾病中应早期怀疑嗜铬细胞瘤，防止其进展为不可逆转的心肌重塑甚至死亡[32]。

在临床工作中，对于尚未确诊的患者，在住院期间应严密监测，尽可能避免致命的高血压危象、恶性心律失常和多器官功能衰竭等引起的不良结局。一旦确诊PPGL，应该在术前准备以及严密监测血流动力学的情况下行肿瘤切除术，同时辅以对心脏的支持治疗。PPGL 是功能性内分泌肿瘤，术前做好充分的药物准备可以尽量避免在麻醉、术中及术后出现危及患者生命的情况，包括血压大幅度波动、致命的高血压危象、肿瘤切除后出现顽固性低血压等；另外充分准备也可对手术成功率及患者的预后有一定益处，同时可以降低手术死亡率。术前药物准备旨在控制血压及预防术中高血压危象，在术前10～14 d给予α-受体阻滞剂（酚妥拉明、酚苄明等），使患者血压恢复正常，增加血容量；在达到进行α-受体阻滞后，若患者伴有心率增快，则开始β-受体阻滞剂（普萘洛尔、美托洛尔等），一般在术前2～3 d 开始。值得注意的是，绝对不能在未用α-受体阻滞剂之前先用β-受体阻滞，此时β-受体阻滞以及α-受体兴奋不受抑制，会导致血压进一步升高，诱发急性心功能不全[33]。

手术切除嗜铬细胞瘤并不完全意味着PPGL 或高血压被长期治愈，PPGL 仍然可能出现复发，而家族性的PPGL 更有可能复发。因此，所有患者都需接受长期随访，尽可能每年接受生化筛查甚至影像学筛查。

5 总结

PPGL 导致的儿茶酚胺性心肌病因其起病急，临床表现复杂，辅助检查不具有特异性，导致误诊率较高。在病史不详出现血流动力学不稳定的患者中，应高度警惕是否存在PPGL 诱发的儿茶酚胺性心肌病。在明确诊断PPGL 的患者如出现胸痛及心力衰竭的症状和体征，心电图提示持续3 个或3 个以上导联T 波低平或倒置、S-T 段偏移或心律失常，超声心动图提示心肌肥厚、左室舒张功能减低、左室射血分数降低、室壁运动异常，且当肿瘤切除后上述病变明显改善或消失，则应考虑儿茶酚胺性心肌病。