先天性脐膨出的发病机制及诊治研究

赵家耀，孙希文

（浙江大学医学院附属第二医院产科，浙江 杭州 310000）

脐膨出（omphalocele）是先天性腹壁缺损的一种，在胎儿中的发生率约为3.38/1000[1，2]，在新生儿中占1.92/10 000，且男性更为多见[3]。膨出物的包膜分为3 层，从外到内依次是羊膜、华通胶和腹膜的延续，其内容物除了小肠、大肠之外，还可能包括胃、肝、脾、膀胱、子宫和比较少见的卵巢[4]。不同于腹裂往往是单一的畸形，脐膨出常常伴有染色体异常或其他脏器的畸形，如13、18、21 三体、Beckwith-Wiedemann 综合征，只有不到20%的脐膨出为单纯性脐膨出[3，5]。脐膨出根据大小可分为巨大脐膨出和小型脐膨出，膨出物5 cm 以上且伴有肝脏称为巨大脐膨出。小型脐膨出可以选择经阴道分娩，而巨大脐膨出一般选择剖宫产娩出胎儿。脐膨出一般都需手术治疗，目前广泛使用的Silo 袋减张分期手术，其可取得较好治疗效果。脐膨出患儿术后存在一部分近、远期并发症，但单纯脐膨出的总体预后较好。本文就脐膨出的发病机制、诊断方法、治疗方法及预后情况作一综述，以期为临床诊疗提供参考。

1 发病机制

脐膨出的发病机制目前尚不明确，普遍认为与腹侧体壁的发育相关。胚胎第二周时，是一个两层的胚盘结构，分为上胚层和下胚层，中间由一层基膜相隔。受精后第15 天，由上胚层的细胞发育出中胚层和内胚层，形成三胚层结构，成为构成人体器官组织的原基。胚胎发育第3～4 周时，扁平的胚盘向腹侧卷折，被卷入胚体的内胚层形成原始消化管即原肠，原肠从头端至尾端分为前肠、中肠和后肠。第5周时，由于中肠的发育速度比胚体快，十二指肠以下的中肠向腹侧弯曲，形成一个U 形的中肠袢。第6～8周，快速生长的中肠袢超过腹腔容积，突入脐带中，形成生理性脐疝，头褶、尾褶和左右侧褶的顶端扣成了脐环[6]。第10 周时，随着腹腔容积的增大，中肠袢开始退回腹腔，这一过程最迟在第11 周完成，如肠管不能返回腹腔，会导致脐带周围的腹壁发育不全，这种病理状态即称为脐膨出。

在胎儿方面，脐膨出可能合并13、18、21 三体等染色体异常。Benjamin B 等[5]对1999-2008 年美国得克萨斯州出生缺陷登记的814 例脐膨出合并的畸形进行了详细数据分析，其中18 三体所占比例最高，约占23%，13 三体约占7%。此外，脐膨出还见于一些遗传综合征，最常见的是Beckwith-Wiedemann综合征[7]，此外还有Cantrell 五联症、泄殖腔外翻综合征（即OEIS 综合征）[8]，一些单基因遗传病，如Charge 综合征、Carpenter 综合征、Marshall-Smith 综合征和Meckel-Gruber 综合征等[9]。Beckwith-Wiedemann 综合征是一种先天性过度生长的疾病，在脐膨出中约占15%[10]，且在小型脐膨出中更多见，表现为巨大儿、巨舌、新生儿低血糖、半身肥大、内脏肥大、脐疝、脐膨出、耳朵折痕及小凹陷等。

在母体方面，年龄、人种、肥胖被认为是胎儿脐膨出的危险因素。怀孕年龄过早或高龄都是脐膨出的危险因素，美国一项研究覆盖了自1995-2005 年共计2308 例胎儿脐膨出患者，发现小于20 岁和大于35 岁孕妇的发生概率更高[3]。同样的，母亲肥胖会增加脐膨出的发病率[11]。Feldkamp ML 等[12]进行了一项病例对照研究，发现吸烟与脐膨出的发生并没有相关性，但二手烟的暴露可能会增加脐膨出的风险。

在分子层面，脐膨出的发病机制尚不明确，大部分腹壁缺损相关的基础研究并未区分脐膨出和腹裂，认为腹壁缺损在形成机制上是相同的[13]。目前被广泛接受的假说主要有胚胎发育不良学说和外胚层基板功能异常学说[14]。Ridderbusch I 等[15]在鸡胚实验中发现，台盼蓝和苏拉明可以显著增加脐及脐以上腹壁缺损的概率，可以为腹壁缺损的研究提供动物模型。已有一部分转录因子、细胞信号分子、蛋白酶被报道可能与腹壁发育不良相关，Brewer S 等[16]研究了AP-2α 基因敲除小鼠，发现转录因子AP-2α参与了腹侧体壁形态发育的多个环节，包括细胞迁移，分化和凋亡。Takahashi M 等[17]对Six4/Six5 双敲小鼠模型进行了研究，发现Six4 和Six5 在腹侧体壁的关闭过程中起到不可缺少的作用，其中Six4 扮演主要角色。这些分子可能在脐膨出的病理过程中产生一定的作用，但具体的调节机制还有待进一步研究证实。

2 诊断方法

脐膨出的分类目前尚无统一指标，一般认为以5 cm 为界分为小型脐膨出和巨大脐膨出，也有研究认为是否有肝脏膨出是诊断巨大脐膨出的首要指标，另有研究提出由于处理方法不同，应将破裂脐膨出单独分为一类。

超声筛查是目前诊断脐膨出的首选方法。通常情况下，通过表面有无包膜覆盖可以鉴别脐膨出和腹裂，但破裂脐膨出和腹裂的超声表现比较接近，腹裂胎儿的脐带插入点往往在缺损左侧的皮肤上，而破裂脐膨出的脐带插入点在羊膜上，且与胎儿血管相连[18]。磁共振在形态结构的诊断上相比超声更具有优势，且能够根据肺的容积预测巨大脐膨出患儿肺发育不良等出生后并发症的发病率[19]。但由于磁共振的价格高昂，等待时间长等原因，出于经济成本考虑，目前磁共振在脐膨出的诊断中应用有限。

羊水穿刺有助于诊断脐膨出是否合并染色体异常，从而作为孕妇决定是否继续妊娠的参考依据。此外，母体的血液指标可能在早期就对脐膨出有一定的诊断提示作用。既往有研究显示[20，21]，母体血清中甲胎蛋白对胎儿腹壁缺损，包括脐膨出和腹裂均有一定提示作用，是脐膨出最早的异常指标，其与其他母胎疾病都有一定的相关性，但是特异性不高。

3 治疗方法

一旦胎儿确诊为脐膨出，如果孕妇决定继续妊娠，那么由儿科医生、产科医生主导的多学科团队的科学管理将必不可少。脐膨出并非剖宫产的绝对指征，终止妊娠的时机和方式目前尚存在争议，临床医生普遍认可小型脐膨出可以经阴道试产，而巨大脐膨出选择剖宫产，可以最大概率地减小膨出囊破裂和器官损伤的风险。终止妊娠的孕周没有明确的建议，但一般选择足月后终止，医源性早产并不推荐[22]。

脐膨出患儿在出生后，应当特别注意保持羊膜囊的湿润和避免机械性损伤，一般会用生理盐水纱布覆盖膨出物，或将新生儿整个下半身包入无菌袋中。小型脐膨出可能与脐疝相混淆，在脐带结扎时要特别注意不要损伤肠管[23]。考虑到Beckwith-Wiedemann 综合征的可能，出生后应当监测血糖，并尽快建立动静脉通路，以应对可能的心肺功能障碍，置入鼻饲管或口胃管提供营养支持。患儿情况稳定后，建议尽快完善超声心动图和腹部超声评估有无脏器畸形和循环情况。

脐膨出患儿在出生后绝大多数需要接受手术治疗，少数可采用保守治疗。手术方式分为Ⅰ期手术和分期手术。大部分小型脐膨出能够进行Ⅰ期修复，在皮肤与膨出囊之间做一个环形切口，全层切除膨出囊，结扎脐动静脉，消毒检查后将膨出脏器回纳入腹腔，逐层缝合腹壁，预后较好。巨大脐膨出的患儿腹腔容积小，强行将膨出物还纳入腹腔，容易引起腹腔间隔室综合征、肠缺血坏死、心肺衰竭等并发症，一般需要分期手术。手术方法有：①皮瓣覆盖，Ⅱ期腹壁疝修补；②延期手术；③Silo 袋逐步还纳。1948 年，Gross RE[24]报道了第1 例巨大脐膨出的成功手术治疗，提出了Ⅰ期皮瓣覆盖，Ⅱ期再进行腹壁疝修补的治疗方法。1963 年，Soave 提出了在膨出物表面涂抹2%红药水，等待囊膜上皮化后再进行腹壁疝修补术，该法治疗缓慢，住院时间长，目前使用较少。1967 年，Schuster SR[25]首次用人工合成材料覆盖膨出物，从而减小了腹腔压力，随即Allen RG 等[26]在1969年提出了目前临床广泛应用的Silo 袋逐步还纳法，将Silo 袋缝合于腹前壁筋膜及皮肤边缘，悬挂于辐射床上，膨出的脏器在重力作用下自然回纳入腹腔，每天根据袋内压力挤压Silo 袋并逐步向下结扎Silo 袋，直到膨出物完全回纳入腹腔后进行Ⅱ期缝合。在此基础上，相继有许多学者对Silo 袋的材质进行了改良，此类方法安全性高，效果良好，是目前巨大脐膨出的主流治疗方法。

4 预后情况

脐膨出的预后与多个影响因素相关，多学科团队尤其是小儿外科医生应当充分评估的重点包括有无合并畸形、膨出物的大小、肝脏膨出的比例和肺发育不良的可能。单纯脐膨出的生存率可以达到90%以上[3]，而合并染色体异常或其他畸形的脐膨出胎儿死亡率较高，且往往在出生前即被放弃，活产率约为68%[27]。小型脐膨出的术后并发症少，预后较好，60%巨大脐膨出患儿术后出现远期并发症，包括胃食管返流、肺机能不全、反复的肺部感染或哮喘、喂养困难等[22]。Hijkoop A 等[28]统计分析了145 例脐膨出胎儿及新生儿，其中126 例出生前诊断明确的胎儿活产率为40%，2 年生存率为35%；跟踪随访其中42 例新生儿2 年时间，发现这些脐膨出新生儿的身高、体重、运动功能显著低于正常新生儿，而智力发育没有明显差别。

不同于其他疾病，脐膨出患儿的预后可以通过孕期的情况预测。Peters NCJ 等[29]认为孕早中晚期B超监测膨出物周长（OC）和腹围（AC）及肝脏疝出的范围，可以作为决定手术方法的独立预测手段。但也有研究认为[30]，OC 和AC 高比值在合并其他畸形时更多见，因此不能作为独立参考标准，但在没有合并染色体异常的单纯脐膨出中可以适用。儿科医生和产科医生可以在孕期通过相关指标的监测，为孕妇提供更加完善合理的产前咨询和手术计划，从而使孕妇对疾病有更加深入的认识。

5 总结

脐膨出虽然发病率不高，但并不罕见，其机制目前尚未明确，仍需进一步的研究。脐膨出的诊断主要依赖于孕早期的超声筛查，随着人们生活水平的改善和医学技术的进步，越来越多的孕妇会选择继续妊娠，且大部分脐膨出患儿经过治疗后预后良好。围孕期的监测和出生后的护理对改善脐膨出患儿预后至关重要，因此建立一个完善的多学科团队，能够更好地促进各学科间的信息交流，减少患儿父母的心理负担，增加脐膨出患儿的生存率，同时提高患儿的生活质量。