急性间质性肾炎的病理研究及治疗

王喜超

（天津市第一中心医院肾内科，天津 300192）

急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis，AIN）是肾内科常见病，多以炎性细胞浸润及肾间质水肿为病理特征，且伴有发热、皮疹、关节痛及淋巴结肿大等症状表现[1]。此外，AIN 可引起肾小管功能障碍，造成滤过功能降低，若治疗不当，易导致急性肾衰竭形成，对患者生命健康构成了较大威胁[2]。近年来，随着AIN 发病率的不断上升，临床关于该病的研究报道也逐渐增多，其病因及发病机制的探究，对AIN 疾病的防治具有重要意义。现本文对AIN 的病理研究及治疗进展做一综述，为该病防治工作提供可靠的参考信息。

1 病因

1.1 药物 药物是导致AIN 发生的首位因素，由此引起的药物相关性AIN 占总发病率的半数以上[3]，其中以β-内酰胺类抗生素（β-lactams）最常见，包括青霉素类（penicillin）及头孢菌素类（Cephalosporins），且以甲氧西林（Methicillin）的发生率最显著[4]。其他药物则主要包括质子泵抑制剂（PPI）、非甾体抗炎药物（NSAIDs）、利尿剂、造影剂以及部分抗肿瘤药物等。其中PPI 引发AIN 的临床报道较为常见，多以奥美拉唑及兰索拉唑等药物为主。此外，多项研究指出[5-7]，中药与AIN 的发生也存在密切关联。马杰等[8]报道显示，抗菌药物是导致我国AIN 发生的首要原因，其中以头孢菌素类最为多见，喹诺酮类次之；而中药方剂则排在第2 位，诸如关木通、广防已、青木香、朱砂莲等含马兜铃酸的药物，长期服用可导致慢性肾脏损害进而引发AIN；NSAIDs 排在第3 位，包括对乙酰氨基酚（Paracetamol）、尼美舒利（Nimesulide）等。

1.2 感染 病原微生物可直接感染肾间质进而引发AIN，多见于急性肾盂肾炎，其中以血源性感染及尿路梗阻等诱因最为常见[9]。同时，由链球菌感染、巨细胞病毒感染、支原体肺炎、军团菌感染、钩端螺旋体病等疾病引起的全身性及肾外性感染，也是导致AIN 的重要原因[10]。随着临床对人类免疫缺陷病毒相关性肾病（HIVAN）研究的不断深入，已有试验证实[11]，上皮细胞的人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染是引起HIVAN 肾小球病变的重要因素，这与AIN 的发生存在密切相关。另一方面，膀胱癌患者在接受卡介苗灌注治疗时，伴有一定的结核菌上行感染风险，由此可导致AIN 的发生，需引起重视。

1.3 其他 免疫反应是引发AIN 的重要诱因，系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS），以及各种免疫球蛋白疾病均伴有一定的AIN 风险[12]。此外，肿瘤抗原及肾移植急性排异反应等均可诱发免疫反应进而导致AIN 的发生，但关于特发性AIN 的病因尚不明确，有待临床的进一步探究。

2 病理机制研究

2.1 免疫应答机制 AIN 的发病机制与免疫应答有关，包括体液免疫与细胞免疫，前者由B 细胞介导，后者由T 细胞介导，其中以细胞免疫更为关键，分为抗原特异性免疫应答（antigen-specific immune response）与非抗原特异性免疫应答（nonspecific immune response）[13]。抗原特异性免疫应答主要是通过抗原呈递细胞（APC）及辅助性T 细胞（helper T cell）与相应抗原结合，利用活化的辅助性T 细胞，诱导其他效应T 细胞分化，促进淋巴因子释放，进而介导迟发超敏反应及细胞毒作用，造成肾损害[14]。而非抗原特异性免疫应答，则主要为T 辅助细胞激活非特异性效应细胞导致的非抗原特异性间质损伤过程[15]。有研究显示[16]，将肾小管分泌的Tamm-Horsfall蛋白（THP）接种于兔或大鼠体内可诱导AIN 发生，由此推测该蛋白可能为人类AIN 的内源性抗原之一。此外，肾小管对外源性蛋白具有一定的水解能力，当药物沉积于肾间质，经肾小管水解后可黏附于正常肾小管基底膜（TBM）上，由此可作为半抗原与肾间质及TBM 蛋白结合，形成结构稳定的半抗原-蛋白复合物，通过肾脏抗原成分的改变，诱发自身抗体产生，最终导致药物相关性AIN 的形成。

2.2 炎性反应机制 AIN 的主要病理特征为肾间质炎性细胞浸润，当浸润的巨噬细胞被激活后，可诱导主要组织相容性抗原的合成与表达，促进白细胞介素（interleukin）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性介质释放，以此活化肾脏固有细胞，增加骨调素分泌，上调黏附分子表达，进而趋化炎性细胞及嗜酸性粒细胞的局部聚集与活化，级联放大炎性反应过程，诱导细胞外基质增加，促进间质纤维化[17，18]。有研究发现[19]，当炎性细胞浸润7 d 后，肾间质即可发生纤维化，其中转化生长因子-β（TGF-β）、内皮素-1、血小板源生长因子等均是导致这一结果的促纤维化因子，此类因子可刺激受损肾小管上皮细胞转分化为成纤维细胞，进而引起间质纤维化。此外，近端肾小管上皮细胞（RTEC）受损后，可激活趋化因子表达，通过巨噬细胞、多核白细胞及T 细胞等炎性细胞的募集，放大肾间质损伤，同时利用细胞因子与趋化因子的协同作用，启动更多炎性反应途径，造成肾间质的不可逆损伤[20]。

2.3 细胞毒学机制 近年来，细胞毒学说在AIN 研究中获得广泛认可，多与中药导致肾损伤机制的报道有关。关木通、寻骨风、青木香、广防已、朱砂莲以及天仙藤等均为含马兜铃酸（AAs）成分的药物，现已有实验证实[21]，RTEC 是AAs 损伤的靶细胞之一。研究显示，AAs 可引起细胞内Ca2+浓度升高，激活半胱天冬酶（Caspase），进而导致肾小管上皮细胞凋亡。此外，在细胞坏死及凋亡之前，AAs 还可造成肾小管上皮细胞DNA 损伤，同时引起细胞周期停滞，导致肾间质损伤。除此之外，巨噬细胞可释放一氧化氮、活性氧自由基以及非特异性酯酶等物质，进而导致细胞毒效应，引起RTEC 等肾脏固有细胞受损[22]。

3 治疗

3.1 基础治疗 针对药物相关性AIN 需立即停用可疑药物，由感染引起的AIN 则需给予抗感染治疗，而对于免疫性疾病或代谢性疾病引起的AIN，需加强原发疾病的治疗。同时，给予水、电解质维持、纠正代谢性酸中毒等支持治疗，若肾损伤严重可开展血液透析治疗。

3.2 西药治疗 目前，大多数学者主张于AIN 早期应用糖皮质激素（GC）治疗，以此促使肾功能恢复速度的加快。GC 具有良好的抗炎及免疫抑制作用，可有效抑制体内炎症反应，同时抵抗巨噬细胞的吞噬作用，组织白介素等炎症介质的释放，减少细胞毒作用，缓解免疫应答。现已有相关研究证实[23]，4～6 周的GC 治疗可缩短药物过敏性AIN 患者的肾功能恢复时间，尤其适用于肾功能短期急剧恶化以及间质炎症细胞浸润较重的患者。当前国内通常选择强的松口服治疗，起始剂量在30～40 mg，疾病好转后逐渐减量，多于4～6 周后停用，一般不超过3 个月。对于肾间质病变严重、伴有肉芽肿及肾功能急剧恶化者，可考虑给予甲基强的松龙进行静脉冲击治疗。此外，针对特发性AIN 也可选用糖皮质激素进行治疗，促进肾功能恢复的同时，预防或减少肾间质纤维化，同时改善眼色素膜炎。黄鹏等[24]对慢性间质性肾炎患者在糖皮质激素治疗前后尿液生物学指标的变化进行研究，且结果显示经过3 个月的治疗后，患者肾功能指标整体改善，且尿液转化生长因子β1、巨噬细胞炎性蛋白-1α、中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白水平明显降低。由此可见，糖皮质激素治疗有利于患者肾功能恢复。黄群[25]对126 例AIN 患者进行了观察分析，结果显示在常规治疗基础上加用免疫抑制剂波尼松治疗，可获得更为显著的临床效果，对患者血肌酐、血尿素氮、血尿酸、尿β2微球蛋白及24 h 尿蛋白定量等肾功能指标均具有积极的改善价值。部分患者在激素治疗2～3 周后仍不见效，可考虑加用环磷酰胺（CTX）等细胞毒性药物（CD），剂量为1～2 mg/（kg·d），若肾小球滤过功能改善，则可继续使用，若无效需及时停用，累积使用量不超过6 g，且需在外周血白细胞监测下进行。此外，临床关于多种生长因子对AIN 的治疗作用也已展开研究，但均未应用于临床，目前尚无法提供相应的循证医学证据。

3.3 中药治疗 随着中医药应用的不断普及，已有多项研究发现部分中药材具有一定的抗AIN 作用。李伯坚等[26]研究指出，针对各种原因所致的急性肾损伤疾病，加用冬虫夏草制剂可获得显著疗效，其机制为刺激肾小管上皮细胞表皮生长因子、保护Na+-K+-ATP 酶活性、稳定溶酶体膜，以及抑制转化生长因子-β 与α-平滑肌激动蛋白表达，可发挥理想的肾脏保护作用。吕培等[27]的研究指出，冬虫夏草制剂辅助治疗对肝肾损伤的“减毒”作用，可能与免疫功能及抗氧化作用的提升有关。此外，范照三等[28]的研究指出，舒血宁与百令胶囊对肾功能也具有积极的保护，将其应用于肾损伤疾病治疗中，可提高其临床疗效，且安全性高。分析认为，舒血宁的主要成分为银杏叶提取物，该物质可拮抗血小板生长因子，进而血小板生长因子、白三烯及氧自由基的释放，发挥保护血管内皮、清除自由基、抗炎等作用。除此之外，关于肾康注射液等中成药治疗AIN 疾病的研究应用也逐渐成熟[29，30]。

3.4 其他 血液净化治疗包括血液透析和血浆置换。血液净化是肾功能疾病的常用治疗方式，对于血尿素氮＞21 mmol/L、血肌酐＞442 μmol/L 的少尿患者，需尽早开始血液透析治疗，通过血液中炎性物质的清除，促进肾功能恢复。而对于非少尿且病情稳定者，则无需紧急透析，可在药物治疗无效后，再行治疗。近年来，陆续有学者指出，由抗肾小管基底膜抗体及自身免疫病引起的AIN 患者，采用血浆置换治疗可获得一定效果[31，32]，但其可行性尚有待临床的大样本证据证实。

4 总结

AIN 的发病原因包括药物、感染、免疫反应等，其病理机制多集中在免疫应答、炎症反应及细胞毒学等方面，及早诊断、去除诱因为其治疗关键。目前，AIN 多采用早期糖皮质激素治疗，以此促进肾功能恢复，同时可依据疗效选用适当的免疫抑制剂或中药配合治疗，必要时需联合血液净化方案，促进AIN病情转归，避免终末期肾病的形成。