支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的诊疗进展

伍慧杰，张薇

(哈尔滨医科大学附属第一医院呼吸监护科，哈尔滨 150001)

支气管哮喘是以反复发作性的喘息、慢性气道炎症以及气道高反应性为特征，而慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以持续存在的气流受限为特征的疾病。2014年，全球支气管哮喘防治倡议(global initiative for asthma，GINA)和COPD全球倡议(global initiative for chronic obstructive pulmonary disease，GOLD)将同时具有COPD和支气管哮喘临床特征表现的疾病描述为支气管哮喘-COPD重叠(asthma-COPD overlap，ACO)综合征，并于2017年将其归为以持续的气流受限为特点且具有支气管哮喘和COPD两种疾病特征的疾病[1]。目前ACO的发病机制尚不清楚，而ACO的诊断标准及治疗方案也尚无定论。根据专家共识，目前ACO的治疗原则和方案仍基于支气管哮喘及COPD的治疗[2-3]。但ACO的治疗需要个性化方案的制订以及尽早干预，且ACO患者病情更不稳定、住院率高、患者生活质量差[4-9]。目前，关于ACO的研究主要集中于回顾性分析、横断面调查以及队列研究等，且由于ACO诊断标准的变更，不同诊断标准下ACO患病率的一致性较差，Cohen′s Kappa系数为0.06～0.21[8,10]。研究显示，ACO患病率随年龄增长而升高，一般人群中ACO的患病率为2.0%，合并支气管哮喘患者为26.5%，合并COPD患者为29.6%，年龄较大(≥70岁)人群ACO的患病率为2.22%；ACO与支气管哮喘的相对患病率为62.53%，与COPD的相对患病率为21.99%[11-12]。现就ACO的诊疗进展予以综述。

1 ACO的诊断

1.1ACO的诊断标准 目前世界各国均有不同的诊断标准，公认的诊断标准为GINA推荐的诊断表格，其次被认可的诊断标准为西班牙专家共识以及2016年欧洲呼吸系统杂志发表的一份专家座谈会根据基础研究及临床检验形成的ACO诊断指南的会议记录，三者对于ACO的诊疗各有倚重[11，13-14]。2017年西班牙专家共识是在COPD患者中寻找支持支气管哮喘的证据(如既往病史、支气管扩张实验以及血嗜酸粒细胞计数)，优点是操作简便，缺点是限定了患者的范围，可能遗漏对ACO其他表型的诊断；共识中指出COPD患者需要同时满足支气管哮喘的诊断标准或具有其临床特征，并提出外周血嗜酸粒细胞的增高可用于诊断ACO[6,15]。虽然该指南提出了简单且易操作的诊断标准，但局限于COPD的患者群体。2019年GINA的诊断表格指出，诊断为ACO需要满足3个COPD和支气管哮喘的临床特征，但诊断过程复杂，临床应用困难，且没有将诊断ACO的主要及次要条件标出[6,16]。另有研究指出，2016年欧洲呼吸系统杂志专家座谈会记录与2017年的西班牙共识相似，在以COPD患者为前提的基础上寻找支气管哮喘的临床证据，但与西班牙专家共识相比，欧洲会议记录增加了关于患者既往危险因素暴露史以及既往疾病史对ACO诊断的影响[14]。这3种诊断标准虽然各有侧重点，但均是建立在诊断ACO需同时满足支气管哮喘及COPD的部分临床特征的前提下。总之，目前ACO诊断的主要研究方向一方面类似于西班牙专家共识，寻找敏感的检查指标以及相关敏感的生物标志物检查；另一方面则是从满足ACO最基本的定义着手(如GINA指南)。

1.2ACO的诊断分型 自GINA和GOLD明确ACO定义，并将其描述为一类疾病后，对ACO患者的观察发现ACO内部存在显著的异质性[17-18]。根据 ACO定义确定的人群仅具有少量的共同特征，并呈现不同的疾病表型[6，14，19-24]。由于目前ACO的发病机制尚不明确，主要还是根据患者的临床特征进行分型。在诊断标准的基础上，又有学者提出了几种ACO表型的分类。第一种是将ACO分为4个表型：①过敏性疾病体质，预后最好；②肺功能快速下降，无嗜酸粒细胞增高及吸烟史；③肺功能下降为逐渐进展，伴吸烟史或支气管哮喘病史；④COPD临床特征显著[20,24]。第二种是根据发病年龄将ACO分为两型：①幼年有支气管哮喘或高危因素暴露史且逐渐出现了COPD的症状，在满足ACO的定义时可诊断为ACO；②中年COPD患者排除幼年时期的支气管哮喘病史或家族史，并表现出支气管哮喘特征类似于“老年晚发型支气管哮喘”表现[21-23]。有研究进一步确定了ACO内表型的存在，研究者将ACO分为两种，即吸烟的支气管哮喘患者或具有支气管哮喘样特征的COPD患者，结果发现，两者的药物需求和预后均不同，不应合并在一起[24]。有学者根据病史将ACO的患者分为两型，一型为幼年有支气管哮喘或高危因素暴露史且逐渐出现COPD症状的ACO患者，另一型为排除幼年时期的支气管哮喘病史或家族史，且支气管哮喘特征类似于“老年晚发型支气管哮喘”表现的ACO患者，并对两型患者的微RNA(microRNA，miRNA)进行检测，发现在队列中miR-619-5p和miR-4486存在差异表达，显示出不同的分子事件，进一步证明了上述分型诊断的依据[25]。

目前世界各国对于ACO的诊断尚无统一共识。其诊断主要通过对患者临床症状的描述，根据符合ACO定义的临床症状学进行诊断，且诊断过程烦琐，需要收集的临床数据冗多、操作复杂，不适于临床广泛开展。因此，未来一方面需要完善ACO发病机制的基础研究，寻找敏感的诊断标志物，另一方面还应对ACO的表型进行细致的分类以指导临床治疗。

2 ACO的治疗

2.1ACO的治疗原则及目的 目前根据专家共识ACO的治疗仍是以支气管哮喘和COPD的治疗为参考，主要通过治疗维持患者的病情稳定，减少复发及延缓病情加重，改善患者的生活质量[4，6，24，26-27]。但ACO患者较单纯COPD及支气管哮喘患者病情易反复，尽早干预患者的预后较好，因此应对ACO患者制订个体化的治疗方案以及长期的健康管理。全面、长期的管理包括药物治疗、降低风险因素、环境改善、患者教育、康复以及疫苗接种等。但现阶段仍缺乏ACO发病机制的研究和ACO的药物临床试验，且缺乏药物临床试验中患者的预后资料，而临床上ACO的治疗仍无统一的规范，仅有少量专家的共识及倡议。因此，现阶段ACO的治疗仍与支气管哮喘及COPD相似[3-4，6，28]。在临床实践中，常有ACO患者表现出不同的支气管哮喘和COPD特征的临床表现，需要考虑两种疾病可能共存，强调治疗的安全性和疾病的表型，有必要根据具体情况仔细选择治疗方法。确定临床患者是否为ACO是制订治疗计划的第一步，但仍有必要根据临床和生物标志物数据的并行证据制订个体化计划[6，28]。同时由于疾病表型不同，未来针对性的靶向治疗可能成为患者个性化治疗策略。

2.2ACO的治疗策略

2.2.1按照病情治疗 按病情治疗主要是根据ACO患者的病情按照COPD及支气管哮喘的标准进行分级或分期的对应治疗。根据对ACO患者病情程度的评估将患者分为轻症和重症。轻症患者应用长效β2受体激动剂(long-acting β2agonist，LABA)+吸入皮质类固醇(inhaled corticosteroid，ICS)治疗；重症患者则应用长效胆碱能受体拮抗剂(long-acting muscarinic antagonist，LAMA)+LABA+ICS三药联合治疗[6，22]。另一部分学者提倡根据GINA、GOLD以及COPD的标准将ACO划分为稳定期和进行加重期进行治疗[6，29]。在支气管哮喘和COPD基础治疗中，吸入治疗的区别在于轻、中度患者对于ICS的使用，而ACO患者对ICS治疗的反应较其他COPD表型好[13]。日本的一项研究推荐ACO患者尽早应用ICS治疗，并应维持ICS的长期治疗，当患者症状控制平稳3～6个月时，可考虑减少ICS的剂量，继续应用白三烯受体拮抗剂(leukotriene receptor antagonist，LTRA)2～4周后重新评估患者病情，决定下一步治疗方案[30]。根据GINA及GOLD指南的推荐，在支气管哮喘的治疗中，必要时轻、中度患者可以采用ICS联合LABA，而COPD的轻、中度患者则推荐LAMA或LABA，且LAMA在控制COPD急性加重方面效果较LABA更好[31]。但轻、中度支气管哮喘的治疗中不建议单独应用LABA，因为LABA可增加支气管哮喘相关的病死率[32-33]。对于单用LABA后病情控制不佳的COPD患者推荐ICS联合LABA[33]。同时，有研究表明，ICS可能与肺炎的发生存在一定关联，所以不建议单独使用ICS[34]。由此可见，支气管哮喘与COPD轻、中度患者的治疗存在差异。因此，目前尚无针对ACO轻、中度患者治疗的统一意见。但临床数据显示，与单纯的COPD患者相比，ACO患者使用ICS、LABA及LTRA的更多[35]。同时有研究发现，ICS+LABA联合治疗3个月后，相较单纯COPD患者，ACO患者肺功能中第1秒用力呼气量恢复较为显著[36]。虽然有研究推荐ICS联合LAMA或LABA用于ACO患者，但目前仍缺乏关于单独使用ICS对ACO患者造成风险的研究，因此相关指南并未推荐单独使用ICS；同时，由于LABA会造成心血管不良反应指南也不建议LABA单独用于ACO患者[37]。

2.2.2根据ACO诊断分型治疗 ACO是一类异质性的疾病，存在多种分型，临床应尽可能制订个体化治疗方案。临床上ACO患者可分为3种：①首次诊断为ACO未经治疗的患者；②确诊为ACO的支气管哮喘患者；③确诊为ACO的COPD患者[21，25，38]。首次诊断为ACO未经治疗的患者应根据支气管哮喘及COPD的分级治疗，治疗方案主要依据这两种疾病的治疗方案；确诊为ACO的支气管哮喘患者建议选择ICS单用或ICS/LABA联合LTRA添加LAMA治疗，以改善症状；此外，LAMA的抗炎特性还有助于改善气道高反应性、减轻气道痉挛、缓解阻塞[39]。确诊为ACO的COPD患者则以LAMA、LABA、LABA/LAMA以及LTRA和(或)茶碱为基础治疗，并根据症状添加ICS[21，33]。

2.3ACO临床治疗研究 目前ACO的治疗主要是综合GINA和GOLD的指南以及临床数据的收集和对照试验，并归纳总结，从而指导临床治疗。轻、中度的ACO患者应用ICS+支气管舒张剂治疗(如LABA/LAMA)，其中LAMA的安全性较高，但不建议单独应用ICS。多项临床对照研究表明，ICS+LABA+LAMA三药联合疗法是治疗ACO的合适常规疗法，且能降低患者的住院率[37，40-43]。同时，氧疗和雾化吸入等辅助治疗的应用也有重要作用。目前的研究主要集中于常见的控制支气管哮喘和COPD病情的药物对ACO治疗的影响，而其他药物(如单克隆抗体、磷酸酯酶抑制剂、大环内酯类药物)因为缺乏临床及对照试验，尚存在争议。目前ACO的药物治疗方向仍是从支气管哮喘和COPD的治疗基础上发展而来，未来需进一步完善ACO发病机制的研究及临床预后资料的收集，以明确ACO患者的临床表型，完善个体化的治疗方案。

3 小 结

目前世界各国仍未就ACO的诊断标准及治疗指南达成共识，临床主要以符合ACO定义的临床证据来诊断ACO，尚无足够的证据评价诊断条件的主次。未来ACO诊断的研究主要为明确发病机制，确定主要诊断条件，寻找敏感的生物标志物以及明确的分型。治疗方面推荐使用ICS，但不建议单独使用ICS，轻、中度时可推荐ICS+LABA，而对于重度ACO患者或病情频繁反复的患者，推荐ICS+LABA+LAMA三药联合治疗[29，38，40-41，44]。目前仍需确立一套简单便捷、准确度高的诊断标准，明确ACO的分型，进一步明确疾病机制，为治疗提供依据。