益生菌在特殊人群幽门螺杆菌感染治疗中的应用进展

肖惠霞，叶晖,2，邓鑫，叶苏漫，张学智,2

(1.北京大学第一医院中医、中西医结合科，北京 100034； 2.北京大学中西医结合研究所，北京 100034)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)属于Ⅰ类致癌因子，全球约50%的人感染Hp[1]，我国Hp感染率为41.5%～72.3%[2]。目前研究已证实Hp感染是多种消化系统疾病的主要病因，并与多种消化系统外疾病相关[3]。儿童期是Hp感染关键时期，大部分感染发生在10岁左右[4]，我国儿童、青少年Hp总感染率为29%[5]。流行病学研究发现，Hp感染率与年龄呈正相关[6-7]，我国老年人群Hp感染率为46.5%，且随年龄增加而递增[8]。Hp在胃内定植后，会演变为持续慢性感染，且自发清除较少见[9]。2015年《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识》指出：除非存在制衡因素，否则所有Hp阳性者都应接受治疗[10]。当前根除Hp的主流方案是联用2～3种抗生素，疗程为10或14 d，抗生素在杀灭Hp的同时也破坏了肠道正常微生物群所建立的生物屏障，造成胃肠功能紊乱，导致不良反应[11]，尤其是对于胃肠道微生物群不成熟的儿童或不稳定的老年人，不良反应的发生风险更高。《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》将儿童、老年人视为Hp感染的特殊群体[12]，其治疗策略应同一般感染者相区别。对于特殊群体，理想的Hp根除方案应具有不良反应少、根除率高等特点。多项研究已证实益生菌具有抗Hp作用，联用可提高治疗效果[13-14]。现结合近年来益生菌辅助治疗特殊人群Hp感染的机制及临床应用进行综述，以期为特殊人群Hp感染的治疗提供新思路。

1 益生菌的定义和分类

益生菌是一种微生态制剂，被定义为“通过摄取适当的量，有益于宿主健康的活性微生物的总称”。按照益生菌菌株的作用机制及来源可将益生菌分为三类：①真菌制剂(如布拉酵母菌)；②原籍菌制剂(嗜酸乳杆菌、双歧杆菌、酪酸梭状芽孢杆菌、粪链球菌、肠球菌等)；③共生菌制剂(蜡样芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、屎肠球菌等)。按照益生菌能否产生乳酸，又可分为非乳酸类益生菌和乳酸类益生菌。根据益生菌生存是否需要氧气分为厌氧益生菌和需氧益生菌。

2 益生菌辅助根除Hp的机制

多种益生菌菌株具有抗Hp的作用，但目前益生菌辅助抗Hp的机制尚未完全明确，可能与以下机制有关。

2.1产生抑制或杀灭Hp的物质 益生菌可以产生多种物质抑制Hp，如乳酸链球菌可以产生乳酸链球菌肽，乳酸链球菌肽可以与细胞膜结合，在细胞膜上形成可渗透的通道，导致细胞自溶和死亡[15]。乳酸杆菌产生的乳酸可以抑制Hp尿素酶的活性，减少尿素的分解，进而抑制Hp的生长[16]。除有机酸外，益生菌产生的过氧化氢可通过形成过氧离子损伤Hp的致病蛋白、膜脂和DNA[17]。罗伊氏乳杆菌分泌的细菌素可以抑制Hp的生长，并且能够降低Hp毒力基因VacA和flaA的信使RNA的相对表达水平[18]。保加利亚乳杆菌分泌的细菌素对敏感及耐药菌株均有抑制作用[19]。

2.2影响Hp在胃内的黏附定植 Hp在胃内的成功定植是致病的先决条件。Hp表面富含多种黏附素，可特异性识别胃黏膜上皮细胞表面抗原的特定结构，介导Hp黏附，从而持久定植[20]。益生菌对胃黏膜上皮细胞具有很高的亲和力，可以与Hp竞争胃黏膜上皮细胞的黏附部位或干扰黏附过程，从而减少Hp在胃内的定植。Suez等[21]研究发现，益生菌通过增加muc1、muc2和muc3基因的表达，上调紧密连接蛋白的表达，促进黏液分泌，从而稳定黏液层，阻碍Hp定植。Mukai等[22]研究发现，罗伊氏乳杆菌JCM1081、TM105能与Hp竞争胃黏膜上皮细胞的唾液酸-神经节-N-四糖基神经酰胺和硫苷脂的黏附位点，从而抑制Hp的早期定植。由此可见，抑制Hp的黏附定植、阻断细菌与胃黏膜上皮细胞接触是益生菌抗Hp的关键一步。

2.3抑制炎症反应及调节免疫应答 Hp在胃内定值后，通过黏附于胃黏膜上皮细胞引起胃黏膜炎症反应，激活核因子κB通路及促分裂原活化的蛋白激酶转导系统，诱导白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α等炎症介质大量分泌[23]。嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌和鼠李糖乳杆菌等益生菌可以降低Hp感染细胞中白细胞介素-8的表达[24-26]。Lin等[27]用发酵乳杆菌P2、干酪乳杆菌L21、鼠李糖乳杆菌JB3分别治疗Hp感染小鼠3 d发现，这3种乳杆菌均可降低Hp感染小鼠胃内Hp载量以及Hp特异性免疫球蛋白A、免疫球蛋白M以及血清γ干扰素、白细胞介素-1β的水平。由此可见，益生菌可通过调节宿主的局部免疫反应、减轻胃黏膜炎症反应以及减少炎症因子释放提高Hp的根除效果。

3 益生菌在Hp感染特殊人群中的应用

随着微生态学的兴起和发展，益生菌辅助疗法已成为治疗Hp感染的热点方法。针对儿童及老年Hp感染的相关研究发现，微生态疗法不仅疗效显著，且复发率、不良反应发生率均低于传统标准根除方案，在治疗特殊人群Hp感染方面具有一定的优势和潜力。

3.1益生菌在儿童Hp感染中的应用

3.1.1单一益生菌疗法在儿童Hp感染中的应用 《儿童幽门螺杆菌感染诊治专家共识》[28]指出，对于感染Hp的消化性溃疡及胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤儿童必须行Hp根除治疗，其余情况均不须行根除治疗。《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[12]指出，不推荐14岁以下儿童常规检测Hp，对于这类无必须根除指征的患者可通过单纯的益生菌治疗缓解症状。国外一项荟萃分析纳入了9篇有关益生菌单一疗法治疗Hp感染的研究，结果发现，益生菌单一疗法可以根除14%的Hp感染，其疗效明显优于安慰剂(OR=7.91)[29]。Gotteland等[30]将182例无症状Hp感染患儿分为三联疗法组、布拉酵母菌加菊粉组、嗜酸乳杆菌LB组和无药组。结果显示，布拉酵母菌加菊粉组Hp感染水平降低，12%的儿童实现了Hp根除。Dore等[31]研究报道，在不使用抗生素的情况下，罗伊氏乳杆菌联合质子泵抑制剂治疗Hp的根除率达12.5%。虽然益生菌单一疗法根除Hp的效果有限，但定期摄入益生菌可抑制体内Hp感染，干扰Hp在胃内定植，从而使胃中的Hp保持在较低水平，对于无症状Hp感染儿童来说是一种较好的治疗选择。

3.1.2益生菌联合抗生素在儿童Hp感染中的应用 单独使用益生菌治疗Hp感染的根除率虽难以达到临床标准，但在标准根除方案中加入益生菌可显著提高治疗效果[32]。多项研究表明，益生菌在对抗Hp感染方面可起到双重作用，不仅可以提高根除率，还能够改善抗生素治疗所引起的不良反应[33-35]。国内一项荟萃分析汇总了17篇微生态制剂辅助根除儿童Hp感染的随机对照研究，结果显示微生态制剂联合三联或序贯疗法可提高儿童Hp的根除效果，并减少恶心呕吐、腹痛、腹泻等不良反应的发生[36]。为进一步区分不同菌株的辅助治疗效果，学者们分析了具体菌株根除儿童Hp的疗效，结果发现，与标准三联疗法相比，增加布拉氏酵母菌和乳酸杆菌的方案可使儿童Hp根除率增加10%左右，且腹泻发生率降低[37-38]。益生菌辅助治疗不仅可以提高儿童Hp的根除率，还可以降低复发率，促进Hp相关疾病的恢复。张蕴秀[39]研究发现，三联疗法联合益生菌能明显改善Hp感染患儿临床症状，提高其生活质量，减少不良反应发生，并降低Hp感染复发率。黄婉文和郭淑雯[40]研究发现，对于小儿Hp感染合并功能性消化不良，加用益生菌可有效改善患儿腹胀、腹痛、纳差等消化不良症状，并降低血清肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6的水平。儿童的生长发育、机体免疫及药物代谢等方面具有其自身特点，存在可选择抗生素种类少、药物不良反应多、耐受性低等问题。益生菌虽然不能完全代替抗菌药物，但通过协同作用可降低药物不良反应的发生率，改善患儿的耐受性及服药依从性，从而提高整体治疗效果[41-42]。

综上所述，应用益生菌可提高儿童Hp的根除率，改善患儿临床症状，并有效预防及减少标准根除方案治疗过程中相关不良反应。尤其是对于没有必须根除指征者，但有Hp相关疾病的儿童，益生菌可缓解Hp相关疾病的临床症状，提高治愈率。

3.2益生菌在老年Hp感染中的应用

3.2.1益生菌在老年Hp感染初次治疗中的应用 由于胃镜和Hp相关检测技术的普及，老年人Hp感染、慢性萎缩性胃炎甚至胃癌的检出率不断提高，越来越多的老年人要求行Hp根除治疗。但目前共识提到老年人群在进行Hp根除前，一定要进行获益-风险综合评估，从而做出个体化处理[12]。老年人身体各项功能逐渐退化且多合并慢性疾病，存在多重用药的问题，若进行常规抗Hp治疗易引起肠道菌群紊乱。在根除Hp的过程中加用益生菌不仅能提高Hp的根除率，还可以稳定胃肠道微生态环境[43]。研究发现，老年Hp感染者初次治疗时使用益生菌辅助治疗Hp根除率更高，且不良反应相对较少[44-45]。黎琮毅和林艳[46]的研究纳入了120例未行Hp根除治疗的Hp相关十二指肠球部溃疡的老年患者，将患者随机分为对照组(采用标准三联疗法治疗14 d)和治疗组(标准三联疗法+双歧杆菌三联活菌散420 mg/次，每日2次，共14 d)。结果显示，与对照组相比，治疗组Hp根除率、溃疡愈合率及症状缓解率更高(88.3%比66.7%，85.0%比63.3%，91.7%比76.6%)，不良反应发生率及Hp复发率相对较低(8.3%比30.0%，17.0%比35.0%)。对于初次治疗的老年患者来说，益生菌辅助疗法不仅能够提高Hp根除率、减少不良反应、改善临床症状，还通过稳定胃肠道微生态环境增加肠道益生菌数量，增强对外界病原体的免疫能力，并有可能提高老年人的免疫调节能力[47]，进而提高生活质量。

3.2.2益生菌在老年Hp感染补救治疗中的应用 由于抗生素的滥用，Hp耐药性不断升高，标准三联疗法的根除率低于80%[48]，含铋剂四联药物治疗、序贯治疗和伴随治疗等方案虽较三联疗法提高了Hp根除率，但是这些治疗方案也存在服药方法复杂、患者依从性差等问题，且仍有3%～24%的患者首次根除治疗失败[49]。多项研究已经证实益生菌与抗生素联合应用可提高Hp的根除率，减少抗生素相关不良反应[50-52]，因此在补救方案中加用益生菌可使治疗获得最大化的成功。一项益生菌辅助含左氧氟沙星补救方案根除Hp感染的Meta分析表明，加用益生菌可显著提高补救疗法Hp根除率，缓解临床症状，降低药物不良反应发生率[53]。多项分阶段综合治疗难治性Hp感染的临床研究表明，在进行标准抗菌治疗前或治疗后应用益生菌能够有效提高难治性Hp感染根除率[54-55]。益生菌辅助疗法不仅可以提高抗生素敏感Hp的根除率，还具有提高耐药菌株根除率的优势[56]，进一步使益生菌辅助疗法适用于老年Hp患者的补救治疗。陈旭等[57]的研究纳入100例Hp感染治疗失败需要接受补救治疗的老年患者，研究显示枯草杆菌二联活菌与四联疗法(阿莫西林+呋喃唑酮+兰索拉唑+胶体果胶铋)联合治疗Hp的根除率为94%，而单独使用四联疗法的根除率为80%，补充益生菌可降低不良反应的严重程度；该研究还发现，使用枯草杆菌二联活菌联合四联疗法治疗后患者血清超氧化物歧化酶和一氧化氮水平明显上升，而丙二醛水平明显下降，且较单独使用四联疗法者改善更为显著，补充益生菌后机体过氧化损伤和胃黏膜损伤均得到改善。目前抗生素耐药率呈逐年上升趋势，老年Hp感染者单药耐药率高，且约有20%存在双重或三重耐药[58-59]，抗生素耐药、服药依从性差等原因导致老年人Hp初次治疗失败，使得许多老年患者进入补救治疗阶段，老年患者脏器功能下降，基础疾病较多，初次治疗失败后，可以选择的药物极其有限，益生菌辅助疗法可以在一定程度上改善这种困境，提高老年Hp感染补救治疗效果。

我国人口老龄化趋势日益严峻，第7次全国人口普查结果显示，我国60岁以上人口占全国总人口的18.7%[60]，老年人作为特殊人群，在Hp根除治疗上存在对抗菌药物耐药率高、多重用药易发生药物不良反应等问题。因此，在治疗老年Hp感染时应优化Hp根除方案可最大限度地提高首次根除率。无论是初次治疗还是补救治疗，益生菌辅助疗法在提高老年Hp感染者的根除率以及减轻不良反应方面疗效均显著。临床应用时可以结合患者具体情况，综合评估患者的获益风险比，适时联合应用益生菌防治Hp感染相关性疾病。

4 结 语

Hp感染后不仅可引起多种胃肠道病变，与肠道外疾病的发病可能也有一定关系。由于抗生素耐药性的增加和药物的毒副作用，标准的三联、四联根除疗法正在丧失其有效性，老年人和儿童作为Hp感染的特殊人群，对Hp根除药物的耐受性差、依从性低、药物不良反应的发生风险高，与普通人群相比，其根除难度更大，因此需要更好的替代或辅助疗法。诸多研究已证实益生菌辅助疗法在抗Hp治疗中的优势，益生菌与抗生素联合使用不仅可以提高Hp根除率、调节胃肠道微生物群、减少抗生素相关不良反应，还能够提高患者服药依从性，但对于菌株的选择、最佳给药时间、给药剂量、治疗持续时间以及所选择的益生菌与抗生素之间相互作用的机制、安全性等问题仍有待探索。随着研究的不断深入，需要设计更多、更严谨的多中心、高质量临床试验，以从中获取最佳方案，使儿童和老年患者获益。