小脑顶核电刺激在认知功能障碍中的应用研究进展*

肖淑方 综述，李小凤 审校

(重庆医科大学附属第二医院神经内科，重庆 400010)

目前，我国认知功能障碍疾病负担的形势十分严峻，现有的认知功能障碍患者约占全球患者的25%。认知功能障碍的发生及进展往往会给患者及照护者带来困扰，随之而来的是沉重的家庭和社会负担[1]。目前治疗认知功能障碍的手段和药物较为有限，探索新药物或其他非药物治疗方法是研究热点。经颅直流电刺激(tDCS)对认知功能障碍的部分症状有一定的改善作用。本文就tDCS中的小脑顶核电刺激(FNS)在认知功能障碍中临床应用情况及作用机制进行综述。

1 FNS概述

小脑顶核位于第四脑室顶部，其内部包含有各类神经元，如谷氨酸能神经元、γ-氨基丁酸能神经元及甘氨酸能神经元等[2]，均对小脑顶核的信号传递与整合起到了重要作用。此外，小脑顶核中固有神经元可参与脑血流量的调节，从而起到保护中枢神经作用[3]。从传统意义上来说，小脑的功能主要为协调自主运动、步态、姿势、语言和运动功能，但就其解剖而言，小脑与广泛的边缘结构(包括杏仁核和海马)及大脑皮层(包括前额叶)相互连接，顶核与边缘系统存在相关神经纤维投射[4]。有研究发现，小鼠-海马多突触投射通路通过背侧和腹外侧丘脑到压后皮质、下托和鼻皮质，进而与海马齿状回直接连接，参与高级认知功能活动调节[5]。

FNS是将脑电仿真低频生物电流通过粘贴于两耳侧乳突的表皮电极，自颅外无创地穿透颅骨屏障刺激小脑顶核区，进而对突触可塑性、脑血流、神经元凋亡等产生影响。FNS在中枢神经、循环、呼吸、消化等系统均存在应用价值，其在神经系统中对于血管性疾病的作用研究较多见，而对认知功能障碍作用的相关临床试验较少见[6]。

2 FNS治疗认知功能障碍的可能作用机制

2.1对突触可塑性的诱导作用 突触可塑性是学习、记忆的基础，突触结构、功能的改变均对其传递效能产生影响，突触的长时程增强及长时程抑制均参与学习和记忆过程。有研究表明，增加第二信使环磷酸腺苷(cAMP)水平可促进轴突再生，FNS可显著提高缺血性脑损伤后cAMP水平，进而促进对轴突再生的诱导作用[7]。而关于缺血再灌注动物实验研究显示，FNS能降低脑缺血再灌注后24 h和2周排斥导向分子A(RGMa)和其下游介质Ras同源A(RhoA)的表达(RGMa/RhoA的表达与轴突生长呈负相关)，并促进轴突生长[8]。众所周知，脑内新的突触建立与记忆的持久性相关，结合以上FNS促进轴突再生的可能机制及相关结果，提示FNS可能在缺血性脑损伤及其他损伤中起到积极作用。

2.2对脑血流量的影响 FNS可兴奋其内源性神经元使大脑对局部和全脑缺血耐受，这一效应可在刺激后72 h达到最大值，并持续10 d以上[9]。另外，FNS可引起全脑性的脑血流增加。有研究发现，FNS可改善颅内大血管血流速度，并可引起全脑或局部脑血流量的增加，参与改善血管性痴呆(VaD)患者的认知功能[10-12]。以上研究表明，FNS可通过改善脑部供血等参与认知功能调节。

2.3对神经元的影响 阿尔茨海默病(AD)相关的基础研究显示，FNS可抑制海马神经元细胞凋亡和星形胶质细胞活性，对AD大鼠空间学习记忆障碍有改善作用[13]。此外，FNS可抑制自噬过程及抑制炎性反应，减轻神经细胞凋亡，使VaD大鼠部分恢复学习记忆能力[14]。既往的荟萃分析显示，FNS可使脑梗死体积减小45%，存在显著的神经保护作用，可减轻神经元凋亡[15]。有研究发现，FNS可显著上调过氧化物酶体增殖物激活型受体γ的表达，诱导上调microRNA中rno-miR-676-1的表达，从而发挥抗凋亡作用[16-17]。同时，FNS可刺激上调端粒酶反转录酶的表达[18]，抑制Bax蛋白在胞浆中的线粒体重定位而与Bax结合，从而抑制Bax介导的细胞凋亡。以上由FNS激发的多种基因的表达及蛋白等均对神经细胞凋亡存在调节作用，进而对记忆、学习等高级认知功能活动产生影响。

3 FNS在认知功能障碍领域的临床应用现状

3.1FNS对AD的影响 AD是老年期痴呆症中最常见的形式，占痴呆症患者的60%～70%[19-20]。对Aβ1-40诱导的AD大鼠的研究发现，FNS可改善AD大鼠空间学习记忆障碍[13]。另有临床研究发现，FNS对AD患者认知功能障碍有改善作用，其中FNS治疗组简易精神状态评价量表(MMSE)评分升高、AD评定量表-认知部分中文版量表评分下降，且FNS对AD的神经元活性存在影响[21]。目前，FNS用于治疗AD的相关研究更多为动物实验研究，临床试验疗效评价甚少。综合上述研究，考虑FNS对AD有一定的治疗价值，可能为AD的治疗提供了新的非药物治疗方向，但由于临床试验相关证据较少，目前尚未作为临床AD患者的治疗选择。

3.2FNS对VaD的影响 VaD广义上指各种循环血管因素所致认知功能受损。有研究证明，对于慢性前脑灌注不足的VaD模型大鼠，FNS对学习、记忆障碍有改善作用，可改善VaD模型大鼠的认知功能[14]。有研究发现，VaD患者进行FNS(30～40 分钟/次，每天1次，治疗2周)治疗后在认知相关量表[MMSE、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)]评分及词语流畅性、执行功能、记忆力、注意力等方面有明显改善，3个月随访结果显示，FNS治疗后可以明显改善VaD患者认知功能，且在后期仍有一定作用[22-24]。有研究比较了高压氧联合FNS与高压氧治疗VaD的临床效果，结果发现FNS可有效提高高压氧对VaD的疗效[25]。有研究等对非痴呆型VaD患者行FNS或联合尼莫地平、奥拉西坦治疗时发现，FNS在视空间、执行力、注意力、注意力等认知领域有显著作用，其联合使用尼莫地平对改善全脑血流量的作用更好[26-27]。上述动物实验及临床研究均表明，FNS可改善VaD患者认知功能等。

3.3FNS对帕金森病痴呆(PDD)的影响 PDD多发生于病程较晚期，患者执行功能及视空间受损相对较为常见。2013年，张建飞等[28]对48例PDD患者进行研究时发现，在常规服用美多巴基础上，采用FNS治疗有助于改善PDD患者认知功能障碍，主要表现为MMSE、MoCA评分优于入组时，且优于伪刺激组，并在定向力、计算力、语言评分、空间-执行功能、命名等认知域有明显作用。尽管该研究支持FNS可有效治疗PDD，但未见补充相关临床研究，其可靠性有待进一步证实。

3.4FNS对高海拔所致认知损害的影响 2017年，HU等[29]研究发现，高海拔地区可增加认知功能障碍发生风险，而FNS能一定程度产生认知保护效应，主要为可减少4 000米海拔地区受试者事件相关电位(P300、N200)潜伏期的延长，其与奥拉西坦作用相当。因此，该研究认为，FNS对高海拔所致的认知功能障碍有改善作用，但其作用机制尚不明确，有待进一步探究。

4 小 结

在认知功能障碍的治疗中，FNS应用于VaD患者的研究证据较为充足，其疗效较为确切，同时联合高压氧、多奈哌齐等基础治疗也有相关研究证据支持，可取得更好的治疗效果；但对于退行性疾病等引起的认知功能障碍，相关的FNS治疗研究证据尚不充分，亟待临床研究支持。就目前临床应用现状而言，FNS治疗AD相关认知损害尚无明确的使用指征，但已有较多动物实验提示，FNS对AD所致认知功能障碍有改善作用。未来需要进一步的有关临床试验深入探究FNS的作用，为AD治疗开辟新的治疗路径。