低分子肝素钠联合孕激素治疗妊娠早期先兆流产的临床效果分析

张慧鹏，董 彤，张 丽，崔秀红

(1.北京中西医结合医院妇产科，北京 100039；2.解放军总医院第六医学中心妇产科，北京 100142；3.北京市门头沟区妇幼保健院妇产科，北京 102300)

先兆流产是妇产科临床工作中常见的生殖疾病，妊娠早期出现少量阴道出血，并伴有小腹坠胀、腰腹酸痛等症状，如不及时处理可进展为难免流产。早期给予治疗可使多数患者获得良好的妊娠结局[1]。目前，临床对于先兆流产的治疗以补充孕酮(progesterone，P)和人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-HCG)为主。地屈孕酮是一种口服孕激素类药物，在内源性孕激素不足引起的疾病治疗中应用广泛，尤其适用于孕激素缺乏所致的先兆流产，但仍有部分患者疗效欠佳[2]。

先兆流产一般采用补充孕激素治疗，但该方法无法改善患者血液高凝状态。有研究发现，抗磷脂抗体是引起先兆流产的重要致病因素之一，可引起血栓前状态而造成胎盘缺血，抗凝治疗可有效改善子宫微环境而有利于胚胎发育，从而改善妊娠结局[3]。低分子肝素钠是临床常用的抗凝药物，在先兆流产的治疗中应用较多[4]，但其对妊娠相关因子水平影响的相关研究较少。本研究观察了低分子肝素钠联合孕激素治疗妊娠早期先兆流产的临床疗效，分析其对患者生殖激素、血栓前状态标志物及妊娠相关因子水平的影响，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018年6月至2020年1月间我院收治的妊娠早期先兆流产患者120例为研究对象，根据治疗方案将其随机分为观察组和对照组，各60例。研究对象纳入标准：①符合《妇产科学》第8版中先兆流产的诊断标准[5]，且妊娠<12周；②18岁≤年龄≤35岁；③单胎妊娠；④妊娠期间未服用其他保胎药物者；⑤男方精液检查正常。排除标准：①具有习惯性流产史；②合并TORCH综合征、生殖道病毒或其他病原体感染者；③合并造血功能和凝血功能异常者；④合并心脑血管、肝、肾等严重疾病者；⑤具有出血倾向疾病者；⑥合并精神疾病或恶性肿瘤者；⑦药物过敏者。所有研究对象及其家属对本研究知情，并签署知情同意书。

1.2 治疗方案

所有患者均卧床休息，减少活动，禁止性生活，口服叶酸(常州制药厂有限公司，规格：0.4mg，国药准字H20003143)，0.4mg/d，顿服。对照组口服地屈孕酮片(荷兰Abbott Healthcare Products B.V.，规格：10mg，注册证号H20130110)，首剂量40mg，顿服，1d后每8 h口服10mg。观察组在口服地屈孕酮的基础上给予低分子肝素钠注射液(吉林华康药业股份有限公司，规格为0.5mL：5 000U，国药准字H20010233)5 000U腹壁皮下注射，1次/d。两组皆地屈孕酮用药至阴道流血停止、孕酮检查结果正常。观察组低分子肝素钠注射液用药1周。如用药后出现出血性不良反应立即停药。

1.3 评估标准

1.3.1 疗效评估

参考《妇产科疾病诊断标准》[6]评价疗效：①显效：经12h治疗，临床症状消失，宫缩停止，疗程结束后B超与妇科检查均证实为正常妊娠；②有效：经24h治疗，临床症状消失，宫缩停止或明显减轻，疗程结束后B超与妇科检查均证实为正常妊娠；③无效：未达到上述标准。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.3.2 相关指标监测

所有患者均在治疗前、治疗后抽取静脉血标本8mL，采血前至少禁食8h。取血后上离心机处理，转速4 000r/min，离心时长10min。①生殖激素水平：取血清采用电化学发光法试剂盒(罗氏公司)检测β-HCG、P水平，检测仪器为化学发光免疫分析仪(罗氏公司，型号E601)。②血栓前状态标志物水平：取血清采用酶联免疫吸附法试剂盒(南京建成生物工程研究所)检测蛋白C(protein C，PC)；采用URIT-600全自动血凝分析仪检测D-二聚体(D-dimer，D-D)；采用发色底物法检测纤溶酶原(plasminogen，PLG)，检测仪器为美国伯腾公司ELX酶标仪；③健康及妊娠相关指标：采用放射免疫法检测白细胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、干扰素-γ(interferon-γ，INF-γ)、妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A)水平；采用免疫组化法检测血红素氧合酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)水平，以磷酸盐缓冲液为阴性对照，已知阳性片为阳性对照，试剂盒为武汉博士德生物工程有限公司产品，细胞浆内有棕黄色颗粒为阳性，采用MIAS-12000 全自动图像分析系统测量阳性区域的积分光密度。以上操作均严格按照检测仪器及说明进行。

1.4 观察指标

记录两组治疗前后生殖激素、血栓前状态标志物、IL-4、INF-γ、PAPP-A和HO-1水平变化。随访至子代出生，统计并比较两组治疗总有效率、便秘发生率、分娩期并发症发生率、妊娠结局及新生儿情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者基本情况的比较

两组患者年龄、孕次、孕周、体重及流产史间的差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者基本情况比较Table 1 Comparison of general data between the two

2.2 两组患者疗效的比较

观察组的治疗总有效率为91.67%，高于对照组的78.33%，差异具有统计学意义(χ2=4.183，P<0.05)，见表2。

表2 两组患者疗效比较[n(%)]Table 2 Comparison of curative effect between the two groups[n(%)]

2.3 两组患者生殖激素水平的比较

治疗前，两组各指标水平差异不显著(P>0.05)。治疗后，两组的P、β-HCG水平均有所增加(P<0.05)，观察组的P、β-HCG水平均高于对照组，差异具有统计学意义(t值分别为-9.428和-2.095，P<0.05)，见表3。

表3 两组患者生殖激素水平比较Table 3 Comparison of reproductive hormone levels between the two

2.4 两组患者血栓前状态标志物水平比较

治疗前，两组各指标水平差异不显著(P>0.05)。治疗后，两组的PLG水平增加(P<0.05)，PC和D-D水平均下降(P<0.05)。进一步组间比较发现，观察组PLG水平高于对照组(t=-2.090，P<0.05)，而PC、D-D水平低于对照组(t值分别为4.485和3.397，P<0.05)。详见表4。

表4 两组患者血栓前状态标志物水平比较Table 4 Comparison of prethrombotic state marker levels between the two

2.5 两组患者IL-4、INF-γ、PAPP-A、HO-1水平比较

治疗前，各指标水平差异不显著(P>0.05)。治疗后，两组的IL-4、PAPP-A、HO-1水平均上升(P<0.05)，INF-γ水平下降(P<0.05)。进一步组间比较发现，观察组的IL-4、PAPP-A、HO-1水平均高于对照组(t值分别为-5.731、-19.169和-5.491，P<0.05)，INF-γ低于对照组(t=14.320，P<0.05)，详见表5。

表5 两组患者IL-4、INF-γ、PAPP-A、HO-1水平比较Table 5 Comparison of the levels of IL-4,INF-γ,PAPP-A,HO-1 between the two

2.6 两组患者便秘发生率比较

观察组便秘发生率为8.33%(5/60)，低于对照组的23.33%(14/60)，差异具有统计学意义(χ2=5.065，P=0.024)。

2.7 两组患者分娩期并发症比较

两组前置胎盘率、胎盘粘连率、胎膜早破率、产后出血率差异均无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 两组患者分娩期并发症比较[n(%)]Table 6 Comparison of complications during childbirth between the two groups[n(%)]

2.8 两组妊娠结局及新生儿情况比较

观察组的流产率、早产率及低体重儿率分别均低于对照组，差异有统计学意义(χ2值分别为5.551、4.615和6.536，P<0.05)。两组的Apgar评分<7分、新生儿死亡率差异无统计学意义(P>0.05)，见表7。

表7 两组妊娠结局及新生儿情况比较[n(%)]Table 7 Comparison of pregnancy outcomes and neonatal conditions between the two groups[n(%)]

3 讨论

3.1 先兆流产的因素及临床治疗

先兆流产是指宫内妊娠的孕妇在孕12周内发生的阴道血性白带或出血、无孕囊排出，常伴有阵发性小腹坠胀或腰酸。其发病因素尚未完全明确，既往研究认为与胚胎、母体、父体、环境等多种因素有关。其中，以母体因素比较常见，黄体功能不全、子宫解剖结构异常、不良生活习惯、不良情绪、血栓前状态等均可导致先兆流产[7-8]。近年来，先兆流产的发病率逐渐升高，严重影响人类生殖健康，也给广大患者造成巨大的身心痛苦[9]。地屈孕酮与天然孕激素结构相似，在孕酮不足引起的痛经、子宫内膜异位症、月经紊乱、功能失调性子宫出血、经前期综合征以及孕激素缺乏所致的先兆流产、习惯性流产、不孕等疾病的治疗中均有所应用[10]。有研究调查2014—2020年中国先兆流产患者用药的信息，结果表明地屈孕酮是最为普遍的处方药。然而，值得注意的是，使用孕激素治疗先兆流产仍然存在争议，单一用药未能有效改善血液的高凝状态，且多种联合用药的安全性和合理性仍然需要高质量的研究[11]。

此外，抗磷脂抗体异常、抗凝蛋白缺陷等引起的血栓前状态是引起先兆流产的重要原因之一。抗磷脂抗体可作用于血管内皮细胞、血小板的靶点，引起血液高凝、高黏，使胎盘、蜕膜血管栓塞而致血流灌注减少。抗凝蛋白缺陷可导致凝血功能异常，微血栓形成，子宫及胎盘绒毛微血管血流灌注不足，还可干扰花生四烯酸合成，减少前列环素释放，造成胎盘血管痉挛、缺血，使胎儿缺血、缺氧而发生流产[12-13]。积极的抗凝治疗有助于改善妊娠结局，低分子肝素钠是比较常用的抗凝药物，在先兆流产的治疗中应用效果较好[14]。李慧等[15]研究发现，在常规治疗的基础上采用低分子肝素钠联合地屈孕酮治疗先兆流产的疗效和安全性均较好。

3.2 低分子肝素钠联合孕激素治疗先兆流产的临床疗效及妊娠结局

本研究发现，采用低分子肝素钠联合孕激素治疗先兆流产的总有效率高于单用孕激素治疗，流产率、早产率及低体重儿率均低于单用孕激素治疗者，便秘发生率低于单用孕激素治疗者。两组前置胎盘率、胎盘粘连率、胎膜早破率、产后出血率、新生儿Apgar评分<7分率、新生儿死亡率比较，差异不显著。这一结果提示，低分子肝素钠联合孕激素治疗妊娠早期先兆流产可提高疗效，降低便秘、流产、早产及新生儿低体重的发生风险。这是由于地屈孕酮对孕酮受体的亲和力较好，可减少妊娠期子宫兴奋性，抑制异常宫缩，维持子宫内环境稳定，减少炎性介质释放，促进胚胎生长发育。低分子肝素钠可增加抗凝血酶Ⅲ活性，降低胎盘血管阻力和血黏度，阻断纤维蛋白原向纤维蛋白转化，减少纤维蛋白胎盘血管基底膜的沉积，有利于增加胎盘血流灌注，改善子宫内环境而促进胚胎生长发育。两种药物通过不同的作用机制发挥协同保胎作用，改善患者的妊娠结局。

3.3 低分子肝素钠联合孕激素治疗对健康及生育指标的影响

P、β-HCG是促进子宫内膜增生、抑制异常宫缩、保障胚胎发育的重要物质。先兆流产患者体内P、β-HCG处于较低水平，隔日翻倍情况较差[16]。PLG、PC、D-D均是血栓前状态标志物，PLG缺乏会引起凝血亢进时机体反应力下降[17]。本研究发现，采用低分子肝素钠联合孕激素治疗先兆流产患者，治疗后的P、β-HCG、PLG水平均高于单用孕激素治疗者，PC、D-D水平均低于单用孕激素治疗者。这一结果提示低分子肝素钠联合孕激素治疗妊娠早期先兆流产可减轻血栓前状态，升高P、β-HCG激素水平。低分子肝素钠可有效缓解机体高凝状态，改善子宫、胎盘血流，有助于地屈孕酮在子宫发挥作用。

INF-γ属于Th1型细胞因子，与免疫炎症反应、组织炎性损伤有关，不利于胚胎发育[18]。IL-4属于Th2型细胞因子，是重要的抑炎因子，可抑制母体对胚胎的免疫应答，有利于促进胚胎发育、维持妊娠[19]。PAPP-A在妊娠早期来源于妊娠黄体，之后来源于胎盘，可促进促肾上腺皮质激素释放和红细胞生成，促进早期胚胎形成和性腺发育，参与子宫内膜蜕膜化、胚胎植入、滋养细胞分化等过程[20]。HO-1具有抗氧化、抗炎、抗细胞凋亡、免疫调节等生理作用，可保护子宫、胎盘[21]。本研究发现，采用低分子肝素钠联合孕激素治疗先兆流产后的IL-4、PAPP-A、HO-1水平均高于单用孕激素治疗者，INF-γ低于单用孕激素治疗者。调节Th1/Th2平衡、增加妊娠保护性因子的表达，可能是其治疗先兆流产的重要机制。

综上所述，低分子肝素钠联合孕激素治疗妊娠早期先兆流产可减轻血栓前状态，调节相关因子的表达，降低便秘、流产、低出生体重及早产的发生。