极低出生体重儿出院后不同营养强化策略效果的临床研究

尹 欢，王义乾，许云波，蔡 成，程红斌

(1.湖北省黄石市妇幼保健院新生儿科，湖北 黄石 435000；2.上海市儿童医院新生儿科，上海 200062)

极低出生体重儿(very low birth weight infants，VLBWI)是指1 000g≤出生体重<1 500g的早产儿，其生后早期对营养和追赶生长的需求比低出生体重儿更加突出。近年来，国内外早产儿营养支持指南均推荐早产儿应优先选择母乳喂养。母乳喂养对早产儿近期和远期状况均有积极作用，如降低喂养不耐受、院内感染、支气管肺发育不良、坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、早产儿视网膜病等发生率，介导免疫防御，促进神经系统发育，降低过敏反应和成年后肥胖、糖尿病、恶性肿瘤的发生风险[1]。但据世界卫生组织统计，全球6个月内婴儿纯母乳喂养率仅为38%，且随着月龄增加纯母乳喂养率逐渐下降[2]；中国第四次国家卫生服务调查结果显示，0～6个月婴幼儿纯母乳喂养率仅28%[1]。相关研究预测，普及母乳喂养每年能预防全球约823 000例5岁以下儿童死亡[3]。然而，纯母乳喂养不能满足VLBWI追赶生长的能量及营养素需要，可导致其生长发育落后，甚至可引起早产儿并发症，因此VLBWI在母乳喂养的同时需进行母乳强化，以满足营养需求、实现追赶生长[4]。出院后早产儿配方和母乳强化喂养是VLBWI的主要喂养策略，故本研究重点关注出院后母乳强化和早产儿配方喂养策略是否对VLBWI体格生长、营养状态和神经系统发育存在不同影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究采用前瞻性病例队列研究，选取2019年5月至2020年7月黄石市妇幼保健院早产儿随访门诊符合研究标准的102例极低出生体重儿为研究对象。研究对象纳入标准：①1 000g≤出生体重<1 500g的早产儿；②出院时未合并严重影响生长发育疾病且能完全经口喂养；③无先天性消化道畸形或遗传代谢病；④收集资料完整。排除标准：随访中合并严重影响生长发育疾病者；脱落标准：随访中断、死亡或未在规定时间段随访；剔除标准：喂养方式改变或未根据医师指导进行喂养。本研究已通过本院医学伦理委员会审批(2019005)，所有纳入的患儿家属均签署知情同意书。

1.2 喂养方案

根据VLBWI母亲乳汁分泌量及是否有哺乳禁忌症选择喂养策略，母亲泌乳充足且无哺乳禁忌症者选择母乳强化喂养，为母乳强化组；母亲泌乳量不足或有哺乳禁忌症者选择早产儿配方喂养，为早产儿配方组。两组VLBWI根据出院时和每次门诊随访进行营养指导。①母乳强化组：添加母乳强化剂足量母乳强化(81kcal/100mL)至校正胎龄40周后，调整为半量母乳强化(74kcal/100mL)。②早产儿配方组：出院后校正胎龄40周内根据医师指导配制为院内配方(81kcal/100mL)喂养，之后使用早产儿出院后配方(74kcal/100mL)喂养。停止强化喂养指征如下：体重、身长和头围达到校正后同性别同月龄婴儿P25～P50、小于胎龄儿P10，逐渐停止添加。停止强化喂养后，母乳强化组转换为纯母乳喂养，至少持续喂养至生后6个月，早产儿配方组转换为足月儿配方。

1.3 随访及评估指标

出院时记录VLBWI性别、出生胎龄、体重、头围、出生时年龄别体重Z评分(weight-for-age Z score，WAZ)、血红蛋白(hemoglobin，Hb)等指标，出院后分别记录其纠正胎龄40周、纠正月龄1个月、3个月、6个月及12个月时的体格生长指标(体重、身长、头围、WAZ)、营养指标(Hb、前白蛋白、钙、磷、尿素氮)，记录其1岁内NEC、颅内感染、脑室周围白质软化(periventricular leukomalacia，PVL)、脑室内出血(intraventricular hemorrhage，IVH)及早期神经干预发生率，1岁时利用Gesell生长发展量表对其进行神经心理功能评估。对所有研究对象在随访时间点电话通知，进行体检和神经心理发育评估，神经心理发育评分经本院康复科医师评估后收集结果。

1.4 神经系统评估

神经系统评估包括适应性、精细动作、大动作、个人社交、语言；采用Gesell神经心理发展量表对其进行发育评估，结果采用发育商(developmental quotient，DQ)表示，DQ=发育年龄/实际年龄×100[5]。功能区DQ≥86分为发育达标，反之为发育落后。75.0～85.9分为落后边缘，55.0～74.9分为轻度落后，40.0～54.9分为中度落后，25.0～39.9分为重度落后，<25.0分为极重度落后。所有符合纳入标准的VLBWI出院后在1岁内均于康复科定期行神经心理发育评估，若发育落后则在康复科进行专业早期干预训练[6]。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组VLBWI一般资料的比较

本研究共收集VLBWI 126例，因失访、合并影响生长发育疾病排除11例，因母乳不足改变喂养方式13例，最终符合研究纳入标准者102例。其中，早产儿配方组59例，母乳强化组43例。两组VLBWI在性别、出生胎龄、出生体重、出生身长、出生头围、WAZ、Hb等方面的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，详见表1。

2.2 两组VLBWI并发症及神经干预情况的比较

两组VLBWI 1岁内NEC、颅内感染、PVL、IVH发生率及神经干预的差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表1 两组VLBWI一般资料的比较Table 1 Comparison of general data between the two groups of

表2 两组VLBWI 1岁内并发症及神经干预情况的比较[n(%)]Table 2 Comparison of complications and neurological intervention status within 1 year of VLBWI between the two groups[n(%)]

2.3 两组VLBWI不同年龄体格生长的比较

早产儿配方组在纠正胎龄40周、纠正月龄1个月时体重、身长均高于母乳强化组，差异有统计学意义(纠正胎龄40周：t值分别为4.420、2.604；纠正月龄1月：t值分别为3.602、3.069，P<0.05)。两组VLBWI纠正胎龄40周、纠正月龄1、3、6和12个月的WAZ、头围差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表3和图1。

表3 两组VLBWI不同年龄体格生长指标的比较Table 3 Comparison of physical growth indexes at different ages between the two groups of

项目纠正胎龄40周纠正月龄1月纠正月龄3月纠正月龄6月纠正月龄12月 母乳强化组2373±1582745±2493918±1475087±4139237±716 t4.4203.6020.5710.4481.623 P<0.001<0.0010.5690.6550.108身长(cm) 早产儿配方组45.34±1.4248.51±1.6352.32±1.0758.83±1.1470.42±1.75 母乳强化组44.56±1.5947.58±1.3352.06±1.2958.57±1.3170.25±1.36 t2.6043.0691.1111.0680.531 P0.0110.0030.2690.2880.597WAZ 早产儿配方组-0.05±1.130.25±1.180.51±1.230.61±1.051.05±1.86 母乳强化组-0.13±1.760.19±1.420.52±1.190.61±1.141.04±0.75 t0.2790.2330.0410.0000.033 P0.7810.8170.9671.0000.974头围(cm) 早产儿配方组31.53±0.8933.40±0.4436.10±0.7140.50±0.7744.72±0.55 母乳强化组31.24±0.5233.25±0.7036.30±0.5740.23±1.0944.53±0.48 t1.9111.3261.5231.4671.816 P0.0590.1880.1310.1460.072

图1 两组VLBWI不同年龄的WAZ变化Fig.1 WAZ changes at different age between the two groups of VLBWI

2.4 两组VLBWI不同年龄营养指标的比较

早产儿配方组在纠正胎龄40周、纠正月龄1个月时的前白蛋白和尿素氮水平高于母乳强化组，差异有统计学意义(纠正胎龄40周：t值分别为4.897、2.170；纠正月龄1月：t值分别为4.605、2.000，P<0.05)。两组VLBWI纠正胎龄40周、纠正月龄1、3、6和12个月的Hb、钙、磷指标的差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表4。

2.5 两组VLBWI1岁时神经发育随访情况

母乳强化组VLBWI 1岁时神经功能区精细动作和语言发育商高于早产儿配方组，差异有统计学意义(t值分别为2.236、2.393，P<0.05)；其余功能区的差异无统计学意义(P>0.05)，详见表5。

表4 两组VLBWI不同年龄营养指标比较Table 4 Comparison of nutritional indexes of different ages between the two groups of

指标纠正胎龄40周纠正月龄1月纠正月龄3月纠正月龄6月纠正月龄12月 P0.8570.8270.6280.5200.181前白蛋白(mg/L) 早产儿配方组10.31±1.7814.25±2.1317.29±2.1118.07±2.1918.26±2.35 母乳强化组8.26±2.4512.34±1.9816.57±3.2218.06±1.8618.74±2.15 t4.8974.6051.3630.0241.055 P<0.001<0.0010.1760.9810.294钙(mmol/L) 早产儿配方组2.15±0.112.25±0.172.21±0.282.19±0.212.39±0.15 母乳强化组2.17±0.232.23±0.402.23±0.292.2±0.322.41±0.24 t0.5830.3440.3880.3810.517 P0.5610.7310.6990.7040.606磷(mmol/L) 早产儿配方组2.10±0.482.13±0.342.11±0.212.18±0.262.11±0.21 母乳强化组2.09±0.372.12±0.192.13±0.312.19±0.242.14±0.19 t0.1140.1740.3880.1980.741 P0.9090.8620.6990.8430.460尿素氮(mmol/L) 早产儿配方组2.55±0.382.64±0.542.78±0.352.89±0.722.72±0.57 母乳强化组2.39±0.512.43±0.562.75±0.392.87±0.892.69±0.71 t2.1702.0000.4070.1250.237 P0.0320.0480.6850.9000.814

表5 两组VLBWI 1岁时神经发育比较Table 5 Comparison of neurodevelopment between the two groups of VLBW at 1

3 讨论

3.1 VLWBI营养管理的重要性

出院时生长发育落后是目前大多数早产儿面临的普遍性问题，VLWBI更加突出。全球每年约有1 484万早产儿出生，其中约25%的早产儿为VLWBI[7]；若这类早产儿没有进行合理喂养及营养强化，将难以实现追赶生长，即通过超于同年龄正常婴儿速度的加快生长而逐渐恢复到正常婴儿的生长目标。有研究报道，早产儿生后早期适宜的追赶生长与儿童期和青春期的生长发育、智力及学业成就等显著相关[8]。

3.2 VLWBI出院后不同营养策略的体格生长和营养素差异

生后第一年是早产儿追赶生长的最佳时期，尤其是前6个月。本研究结果显示，出院后早产儿配方喂养的VLWBI在纠正月龄1个月内体重、身长和前白蛋白、尿素氮水平显著高于母乳强化组。董萍等人[9]研究也表明，早产儿配方奶喂养组出院早期体格增长快于母乳强化喂养组，尤其是在体脂的储存方面。强化母乳喂养生长速度相对缓慢的原因可能与标准强化的母乳中蛋白质含量不足、无法满足VLWBI的生长需求有关。蛋白质是早产儿生长的重要营养物质，其摄入水平与早产儿生长呈线性关系[9]。1 200～1 500g的婴儿要达到宫内生长速度的肠内蛋白质需要量为3.6g/(kg·d)，且体重越小蛋白质需求越大[10]。虽然早产儿母乳中蛋白质含量相对较高且常规使用母乳强化剂，但是在生后最初几个月仍会出现蛋白质不足。本研究结果还显示，两种喂养方式在纠正月龄3个月后体重及身长增长未见明显差异。李倩倩等人[11]研究报道，母乳强化喂养与早产儿配方奶喂养的早产极低/超低出生体重儿在纠正月龄3、6个月时体格增长未见统计学差异，与本研究结果较一致。

3.3 VLWBI出院后不同营养策略的神经发育差异

VLWBI不仅要强化营养满足体格追赶生长的需求，还需要关注神经发育结局。VLBWI错过了胎儿大脑发育的关键时期，神经细胞增殖相对减少，树突分叉、突触形成及皮质增厚等中断，导致髓鞘形成缓慢，从而影响神经发育[12]。Chan等人[13]研究显示，早产儿的认知、运动及社会功能存在缺陷，但尽早接受早期干预的早产儿后期神经心理发育接近足月儿。本研究结果亦提示，合理的个体化营养管理和早期干预可使VLWBI在1岁时除语言能区发育稍落后外，其它神经能区发育接近正常。此外，本研究显示母乳强化组VLWBI在1岁时精细动作和语言能区评分高于早产儿配方组，这可能与母乳中含有某些尚未可知的对大脑发育有益的营养物质有关，但母乳对VLWBI的长期生长趋势和神经发育益处还需进一步研究探索。为了排除并发症及早期神经干预对神经评估的影响，本研究比较了两组VLWBI并发症及早期神经干预发生率，结果未见差异。

综上所述，早产儿配方奶和母乳强化喂养都能满足VLWBI的早期体格生长和营养需求，但母乳强化喂养策略不仅能满足追赶生长，而且有利于VLWBI的神经发育，建议VLWBI出院后优先选择母乳强化喂养，母乳不足或有禁忌症时可再补充早产儿配方。