甲基苯丙胺成瘾所致焦虑抑郁症状的神经机制与治疗

田甜，苏乐乐，刘宏祥， 王春光*

1 中央司法警官学院，保定 071000；2 河北大学附属医院，保定 071000

甲基苯丙胺（methamphetamine，MA），又名去氧麻黄碱，是冰毒的有效成份，属于苯丙胺类中枢兴奋剂，该类药物对人体中枢神经系统具有明显的兴奋作用。《2021 年世界毒品报告》［1］指出，2020 年全球共计约2.75 亿人吸毒，2019 年约50万人因吸毒致死，同时有超过3600 万人因吸毒出现精神障碍。2019 年查获数量最多的苯丙胺类兴奋剂为MA。根据《2019 年中国毒品形势报告》［2］，截至2019 年底，我国有吸毒人员共计214.8 万人，其中滥用MA 者118.6 万人，占55.2%，MA 仍是目前我国滥用人数最多的毒品。MA 滥用、成瘾及其高复吸率，不仅对成瘾者生理和心理造成严重损害，而且给其家庭带来了巨大经济、精神压力，更重要的是会引发一系列严重的社会问题，现已成为全球性的重大问题。

1 MA 成瘾所致焦虑抑郁症状概述

以MA 为代表的新型毒品，不同于传统毒品，其具有明显的精神依赖性，长期滥用会导致一系列明显的神经及精神症状。MA 作为苯丙胺类中枢兴奋剂的代表，对中枢神经系统具有兴奋作用，且其脂溶性高，易透过血脑屏障，属于兴奋型苯丙胺类药物。MA 可诱导服用者产生兴奋、欣快感等正性情绪体验，促使其不断使用，对MA 有强烈渴求感，从而发展为成瘾者。

MA 成瘾者在骤然减少用量或突然停用MA后，虽不会出现明显的躯体戒断症状，但可出现焦虑、抑郁、激越等各种负性情绪。MA 滥用通常与焦虑障碍、抑郁症等精神障碍共病，从而对MA 成瘾者的机体造成严重损伤。成瘾者的精神症状（诸如焦虑抑郁等）完全缓解需要数周、数月甚至数年［3］。MA 成瘾者的焦虑障碍发病率可高达30.2%，这与MA 成瘾者的高复吸率、治疗依从性差等均有直接关联［4］。郝玉竹等［5］研究发现，成瘾者在自愿接受戒毒治疗出院后，不管有无保持操守，均存在各种负性情绪问题，且以焦虑抑郁症状为主要表现。在各种负性情绪作用下，成瘾者对MA 处于极度“渴求”状态，且一系列负性情绪与其对药物的渴求之间是相互交织、相互影响的，会进一步出现强迫性觅药行为，从而走上复吸道路，因此成为复吸率居高不下的重要危险因素。

2 MA 成瘾及其所致焦虑抑郁症状的神经生物学机制

目前，国内外关于MA 成瘾机制的研究日渐深入，但仍尚未完全明确，普遍被认可的是其“奖赏效应”［6］。“奖赏效应”作为一种正性强化作用，与中脑边缘多巴胺系统有明显关联，使用MA 之后，机体会释放大量多巴胺等单胺类神经递质，使其产生兴奋、欣快、愉悦等奖赏体验，进而发展为对MA 的依赖。MA 是一种亲脂性分子，可以直接通过血脑屏障并对神经系统产生影响。目前研究认为，MA 主要通过短时间内增加和维持中枢神经系统的单胺类神经递质多巴胺（dopamine，DA）、5 羟色胺（5 hydroxytryptamine，5-HT）和去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）等水平，使个体产生欣快感等奖赏体验［7］。通过大鼠、小鼠等动物实验及临床研究发现，MA 奖赏效应的实现主要通过2种途径：①MA 分子从突触前膜进入递质囊泡，导致囊泡释放大量的单胺类神经递质至突触间隙［8］。②阻断突触前膜重吸收单胺类神经递质，导致大量单胺类神经递质在突触间隙聚集［8-9］。这2 种作用都可以增加突触间隙DA、5-HT 和 NE 等单胺类递质，增强“奖赏效应”［10］。另外，MA 还可以通过作用于单胺氧化酶，抑制其活性，进而减弱单胺类神经递质的代谢，使过量单胺类神经递质在突触中进一步积累，延长突触后神经元持续增强的兴奋效应［11］。

长期滥用MA 会导致焦虑抑郁症状，其神经生物学机制主要体现在递质与神经环路两方面。①长期慢性滥用MA 会导致单胺类神经递质释放耗竭［12］。长期滥用MA 产生神经毒性作用，如神经元细胞的炎症、氧化应激、自噬等［13］，最终会造成单胺类神经元细胞的凋零、死亡与耗竭。在急性戒断或长期戒断MA 时，与情绪紧密相关的单胺类神经递质的耗竭可导致MA 成瘾者出现精神问题，典型表现是焦虑抑郁症状［14］。②长期慢性滥用MA可导致情绪调控环路的功能性损害。前额叶-边缘系统神经环路可能是大脑内重要的情绪调控神经环路［15］。Bishop［16］认为焦虑障碍在大脑层面的表现是杏仁核-前额叶通路的异常活动，包括杏仁核的过度激活和前额叶的失活2 个方面，并得到了大量研究证据的支持。杏仁核和前额叶区域主要受DA系统调节。有研究者发现了MA 成瘾者前扣带回、岛叶、杏仁核脑区的损害，这些脑区功能的异常将增加焦虑抑郁等负性情绪［17］。进一步的研究发现，长期滥用MA，会导致大脑前额叶调控能力减弱，杏仁核功能反应性增强［18］。前额叶和杏仁核之间的动态关系可能是情绪调控行为的关键机制［19］，这一机制的缺陷导致MA 成瘾者情绪调控障碍，出现对焦虑抑郁情绪的调控失能，让MA 成瘾者过度体验到焦虑抑郁情绪的存在。

总之，MA 成瘾者神经递质系统与其投射的神经环路的异常，可能是其成瘾和焦虑抑郁症状发生的神经生理基础，这提示在治疗MA 成瘾者的焦虑抑郁症状时应考虑其神经生物学方面的异常变化。

3 MA 成瘾所致焦虑抑郁症状的治疗方法

目前，MA 成瘾所致焦虑抑郁症状的治疗方法众多，包括药物治疗和非药物治疗（如针灸、经颅磁刺激、电针、耳针、运动干预）等方法，但是治疗缓解率不高。因此，探寻更优的治疗方法，具有很大的临床价值。

3.1 药物治疗方法

3.1.1 西药治疗

目前，口服西药在MA 成瘾所致焦虑抑郁症状的治疗中应用较为广泛。现阶段国内外研究普遍认为5-HT 在物质依赖与精神障碍中发挥重要作用。焦虑障碍、抑郁症等精神障碍与5-HT 及其受体功能异常密切相关。选择性5 羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）是目前应用较为广泛的一线抗抑郁药，该类药物可选择性抑制突触前膜对5-HT 的回收，代表药物包括帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、氟西汀等。除SSRIs 外，5-HT 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂也是目前应用较多的抗抑郁药物，代表药物有文拉法辛、度洛西汀等。杨巍等［20］通过对MA 成瘾者进行为期6 周的度洛西汀药物治疗，发现其可有效改善成瘾者焦虑抑郁症状，进而起到预防复吸的作用。但SSRIs 的缺点是其药物起效时间慢，从而导致起效滞后。因抑郁与焦虑症状常相伴存在，临床上通常结合其他类型抗焦虑抑郁药物进行联合治疗。周波等［21］将60 例MA 成瘾者随机分为2 组，治疗组同时给予帕罗西汀和利培酮口服治疗，对照组仅给予利培酮口服治疗。经过为期28 天的研究发现，治疗组MA 成瘾者的焦虑抑郁情绪较对照组明显缓解。同时，西药治疗MA 成瘾所致焦虑抑郁症状的疗效也在基础研究中得以证实。Ramezany 等［22］通过大鼠动物实验发现，度洛西汀通过激活MA 大鼠环磷酸腺苷（cAMP）、cAMP 反应元件结合蛋白（CREB）和脑源性神经营养因子（BDNF）蛋白表达，达到改善MA 戒断焦虑抑郁等情绪的效果。也有学者指出［23］，对于大多数吸毒者来说，使用常用的SSRIs 进行抗抑郁治疗，以及使用多巴胺受体激动剂丁螺环酮进行抗焦虑治疗的效果并不理想。因此，可将药物治疗与其他辅助治疗手段相结合，以期进一步探寻更佳的治疗模式。

3.1.2 中药治疗

中医药戒毒应用已久，伴随着中医基础理论的日渐完善，目前临床将其作为戒毒领域的研究热点之一。MA 成瘾所致焦虑抑郁症状，从属于中医惊悸、郁症等范畴，以心中悸动不安、心神不宁、心情抑郁、情绪不宁等为主要临床表现，其病有虚实之分，安神定志、理气开郁、调畅气机为其主要治则。MA成瘾所致焦虑症状的治疗多选用龙骨、牡蛎、代赭石等具有显著镇惊安神、平肝潜阳功效的药物，其所致抑郁症状的治疗多选用厚朴、柴胡、枳壳等疏肝解郁之品。张建永等［24］通过在50 例MA 急性使用者中进行的临床研究发现，MA 成瘾所致焦虑症状在应用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗后，汉密尔顿焦虑量表、焦虑自评量表分数均较治疗前下降，具有统计学差异，提示其可明显改善MA 成瘾者急性戒断期的焦虑症状。同时，中成药在治疗负性情绪方面取得了一定进展，乌灵胶囊属于国家一类新药，可有效缓解焦虑症状，目前常单独应用或联合西药共同治疗。经临床研究发现，乌灵胶囊联合SSRIs类药物可有效缓解MA 成瘾者的焦虑情绪，且安全性相对较高，无明显不良反应［25］。

3.2 非药物治疗方法

3.2.1 中医外治法

中医外治法包括针灸、推拿、穴位按摩等，其中针灸作为中医外治法的重要组成部分，在MA 成瘾者中的应用尤为广泛。针灸治疗可快速缓解MA成瘾者的焦虑抑郁症状，且相比药物治疗，针灸具有操作简便易行、不良反应小等优点，因而易于推广，是目前应用较为广泛的辅助治疗方法。在穴位选取上，一般选用具有安神定志、开窍醒神功效的腧穴，常用的有百会、印堂、四神聪、三阴交、足三里、太冲等穴位［26］。目前，针灸治疗MA 成瘾者焦虑抑郁症状的选穴研究也日渐深入。“鬼穴”是古代治疗神志疾病的经验效穴，首次记载于著名医家孙思邈《千金方·小肠腑方·风癫第五·针灸法》［27］，经历代医家反复探究，目前仍被广泛应用。陶颖等［28］通过对针刺“鬼穴”与针刺其他有效腧穴，进行临床疗效对比发现，两者均可有效缓解MA 成瘾者的焦虑抑郁情绪，缓解焦虑情绪的作用无统计学差异，但在治疗中期“鬼穴”缓解抑郁情绪的作用更为显著。在应用针灸的同时进行耳穴贴敷、耳针等也是目前临床应用较为广泛的治疗MA 成瘾者焦虑抑郁症状的中医外治法。

3.2.2 经颅磁刺激技术（transcranial magnetic stimulation，TMS）

TMS 作为无创的绿色疗法，其磁信号可透过人体颅骨发挥刺激大脑神经的作用。根据不同刺激脉冲，可分为单脉冲、双脉冲、重复性TMS（rTMS）3 种模式。rTMS 是治疗焦虑抑郁症状的有效辅助方法，对多种病因均有良好疗效，且起效迅速，在停止治疗后仍能发挥作用［29］。近年来，rTMS 成为治疗物质成瘾的一大研究热点。通过rTMS 刺激前额叶皮质，可增强DA 活性，并且可同时诱导同侧前扣带皮层、眶额叶皮层和腹侧纹状体释放DA［30］。李海龙等［31］将94 名MA 成瘾者随机分为rTMS 组、伪rTMS 组和高强度间歇训练组进行临床研究，结果发现rTMS 组MA 成瘾者的焦虑自评量表和抑郁自评量表得分较干预前明显降低，而伪rTMS 组和高强度间歇训练组MA 成瘾者的焦虑和抑郁得分较干预前均未出现明显降低，说明rTMS治疗可有效缓解MA 成瘾者的焦虑抑郁症状。

3.2.3 电针

目前，电针在治疗药物成瘾所致焦虑抑郁症状中的应用十分广泛。Zeng 等［32］将68 名男性MA成瘾者随机分为电针组和对照组，结果发现电针组MA 成瘾者的焦虑抑郁等精神症状得到明显改善。梁艳等［33］发现，电针与耳针均可缓解MA 成瘾者的焦虑抑郁情绪，但随着治疗时间延长，电针的疗效更为显著。同时，动物实验也可证实电针的疗效。MA 可诱导大脑产生内源性谷氨酸。He 等［34］对MA 戒断小鼠模型进行“百会”和“印堂”穴位电针治疗发现，经过电针治疗后MA 戒断小鼠的空间记忆受损得到改善，同时抑制了戒断后体内谷氨酸水平的升高。

3.2.4 运动干预

DA 在MA 成瘾“奖赏效应”中发挥着至关重要的作用。运动可促使机体释放DA，产生愉悦感，可在缓解焦虑抑郁等不良情绪的同时，发挥一定降低对MA 渴求的作用，进而成为有效预防复吸的辅助性方法。同时，由于长期吸毒，MA 成瘾者普遍身体素质较差，罹患疾病的风险较普通人明显增高。通过运动干预，在达到一定程度戒毒效果的同时还可增强身体素质、降低疾病发生率、减轻家庭和社会负担。鲁春霞等［35］通过对105 名苯丙胺类成瘾者进行为期12 周的研究发现，中等强度有氧运动结合抗阻训练可提升成瘾者免疫功能，同时增加机体DA 释放、缓解焦虑抑郁等不良情绪，且降低其对药物的渴求。Damghani 等［36］通过对MA 成瘾大鼠进行动物实验发现，定期游泳可有效缓解其焦虑抑郁情绪，提示MA 成瘾者进行适量体育锻炼，可能有助于改善其焦虑抑郁等精神症状。

4 不足与展望

目前，国内外关于MA 成瘾所致焦虑抑郁症状的治疗方法众多，不同疗法间并不是孤立的，应将其有机结合起来，以探索更佳的综合治疗模式。通过将口服中药与西药相结合、药物治疗与非药物疗法相结合、各种非药物疗法之间相结合等方式，提高治疗MA 成瘾所致焦虑抑郁症状的疗效，进一步达到预防复吸、提高操守的目的。笔者在文献搜集过程中发现，MA 成瘾所致焦虑抑郁症状的部分治疗方法有其不足与局限之处：①部分中医治疗方法需应用的材料较为稀少或者不可再生，因而不易获得，影响了临床大规模应用。在MA 成瘾所致焦虑抑郁的中药治疗方面，许多具备镇惊安神功效的中药材属稀缺或重点保护资源，故在临床治疗应用中可能会有受限。如龙骨是古代哺乳动物的化石，具有不可再生性，且目前我国对古生物化石保护力度日益加大，导致其应用受限［37］。如何探寻此类药材的替代品，值得进一步深入研究。同时，在上述部分治疗方法中，仅局限于针对焦虑抑郁患者的对症治疗，对MA 成瘾者的相关研究缺乏一定特异性，因此有待进一步缩小研究范围，细化临床研究。②部分疗法尚处于临床探索研究阶段，对其相关作用机制研究不够透彻、研究样本量不够大，虽已有相关病例证实其有效，但仍需进一步深入研究。如目前虽有临床观察证实“鬼穴”在针对MA 成瘾者焦虑抑郁症状治疗方面的作用，但从整体医学角度上来说，近年来对“鬼穴”的相关研究较少、检索文献数量不足，需要进行进一步探究。同时，大部分临床研究样本量较小，可能在一定程度上影响研究的准确性和可靠性。

通过积极探寻新的治疗方法，更好地改善MA成瘾者的焦虑抑郁症状，对降低高复吸率具有十分重要的意义。Ghavimi 等［38］对MA 诱导的雄性抑郁症小鼠模型给予米诺环素处理发现，长期服用米诺环素在小鼠模型行为测试中可产生抗抑郁作用，米诺环素可能为MA 成瘾所致抑郁症的临床治疗提供一定可能。随着医学发展，对MA 成瘾及其所致焦虑抑郁症状的机制研究日渐深入，未来会发现更多针对MA 成瘾及成瘾所致神经精神症状的有效治疗方法，有效缓解MA 成瘾者戒断症状，从而为解决这一严重的社会与健康问题做出更多的科学贡献。