肝内胆管癌治疗热点问题的研究进展

李琦，李江涛

肝内胆管癌（IHCC）指发生于二级及以上胆管分支上皮细胞的恶性肿瘤，该疾病预后较差且近年来发病率持续升高。根治性手术切除是治愈IHCC的唯一方式，但IHCC本身起病隐匿，患者发现时多数已不能手术。近年来，IHCC治疗相关研究取得了一些进展，涌现了一些研究热点，本文就国内外主流指南、诊疗经验和研究进展作一综述。

1 背景

IHCC占原发性肝癌的15%～20%和胆管癌的20%，正逐渐成为威胁我国民众健康安全的重要因素。2020年一项研究中显示，以美国癌症联合委员会（AJCC）分期为依据，IHCC患者五年疾病特异性生存期（DSS）在T1a、T1b、T2、T3及T4期分别为75.9%、88.9%、14.9%、52.5%及15.2%；无病生存期（DFS）分别为64.5%、78.8%、19.4%、17.0%及15.1%。由于IHCC起病隐匿，临床症状不明显，往往发现时已属晚期，因此多数预后较差，且复发率高达65%，5年生存率不足30%。近年来，国内外针对IHCC的诊治发布了多部专家共识及诊疗指南，本文以2020版IHCC外科治疗中国专家共识为基础，结合中国临床肿瘤学会（CSCO）专家共识，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，美国癌症联合委员会（AJCC）肿瘤分期手册（第8版）、美国肝胆胰协会（AHPBA）专家共识等材料及临床应用经验，对IHCC诊治中的热点问题进行阐述。

2 IHCC治疗热点问题及研究进展

2.1 对IHCC的可切除性的判断 目前各大指南均认为根治性手术是IHCC的首选治疗方式，实现R0切除是唯一可能的治愈方式，但能否实现R0切除需要进行严谨的术前评估。NCCN指南认为肝门外淋巴结转移和远处转移是手术禁忌，肝内多发病灶和明显的肝门部淋巴结转移需进行严格的评估选择治疗方案；中国专家共识将R0切除定义为：完整切除可发现的所有肿瘤结节，切缘经组织病理学检查证实为阴性，直接侵犯的器官或组织合并切除后切缘也为阴性，无肝外远处转移和大血管、胆管侵犯证据。对于转移淋巴结完整切除且切缘为阴性是否归于R0切除尚需进一步研究论证。但有研究对存在淋巴结转移、肝内转移及血管侵犯的病例进行手术，显示存在上述一种或全部风险因素的情况下，切除组生存期均好于未手术组，认为以上因素为相对禁忌症，在谨慎评估后可以手术，但总体生存时间并不令人满意。

回顾IHCC的切除历史，为达到更好的R0切除率，外科医生不断尝试扩大切除的范围。然而近年来的研究表明，此种理念并未达到生存时间理想改善的结局。2019年的一篇文献对159例患者分别进行扩大切除、大范围切除和肝段切除，并对三组患者的预后分析显示，扩大切除组、大范围肝切除组及肝段切除组的中位生存期分别为21.2、29.7和29.3个月；5年生存率分别为8%、14%和41%，结果显示扩大切除组较其他两组生存情况更差，只有肝段切除长期生存的效果更好。

2020年一项包含270例患者的研究将患者分为无淋巴结转移R0切除联合血管切除组、无淋巴结转移R0切除未联合血管切除组、R1切除合并淋巴结转移未联合血管切除组和R1切除合并淋巴结转移联合血管切除组，结果显示4组的5年生存率分别为44.4%、48.5%、33.8%及20%；中位生存期分别为52.4、56、31.9及8.5个月，作者提出联合血管切除可能增加手术风险和延长手术时间，在合并R1切除时和淋巴结转移等因素影响下，联合血管切除并未获益。因此，重视生物学因素如淋巴结转移，仍是考虑切除性时必不可少的评估因素。

此外，切除前评估时还需考虑切除后的残肝体积，足量的残肝体积是IHCC可切除性判断的重要原则。NCCN指南推荐通过Child评分系统，白蛋白胆红素分级，ICG排泄实验等方式进行肝功能评估，并建议Child A级无肝硬化患者残肝体积不少于25%，慢性肝病患者残肝体积不少于30%。中国专家共识则提出无基础肝病患者残肝体积应大于20%，术前脂肪肝患者残肝体积应大于30%，肝硬化患者则应大于40%，残肝量不足的患者可通过门静脉栓塞术（PVE）或联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）增加保留侧肝体积以期争取手术机会。

肝移植在IHCC治疗中的应用也受到关注，但不同专家共识和指南的意见有较大分歧。中国专家共识认为鉴于目前没有明确证据证实肝移植能够有效改善预后，不建议将其作为IHCC治疗的常规手段；CSCO专家共识则认为在排除淋巴结转移、血管侵犯和肝外胆管癌侵犯等情况下，肝移植可以对IHCC的治疗起到良好的效果。一篇2020年的研究发现，在严格规范手术指征（禁忌证为淋巴结转移、血管侵犯）和适应证（＜2 cm的极早期IHCC）的情况下，5年生存率为65%，复发率为18%，这是一个令人振奋的结果，表明严格筛选适应症的前提下，肝移植也是一种比较有前景的治疗手段。

2.2 IHCC手术淋巴结清扫的范围 各大指南均提出IHCC患者应当进行区域淋巴结清扫，但淋巴结清扫的范围存在争议。中国专家共识提出应对怀疑发生淋巴结转移的患者进行淋巴结清扫，而清扫范围定义为按照原发病灶位置，病灶位于肝左叶，清扫范围为肝十二指肠韧带、小网膜至胃小弯和贲门附近淋巴结；病灶位于肝右叶，清扫范围为肝十二指肠韧带、门腔间隙和胰腺后方淋巴结，AJCC指南和AHPBA专家共识持类似观点。AJCC指南对淋巴结清扫范围的定义为肿瘤位于左半肝，清扫范围包括膈下淋巴结、肝门部（胆总管、肝动脉、门静脉和胆囊管）淋巴结以及肝胃韧带淋巴结；肿瘤位于右半肝，清扫范围包括肝门部淋巴结、十二指肠周围淋巴结和胰腺周围淋巴结。AHPBA专家共识建议清扫范围为肝十二指肠韧带、肝动脉淋巴结，左半肝切除患者合并清扫胃贲门部和小弯侧周边淋巴结，右半肝患者合并清扫胰后淋巴结。CSCO专家共识则将清扫区域定为肝十二指肠韧带、肝动脉和胰头周围；NCCN指南建议行肝门部区域淋巴结清扫。综上所述，关于IHCC的淋巴结清扫范围，目前缺乏随机对照研究结果，各指南对清扫肝十二指肠韧带周围的淋巴结没有争议，但对肿瘤位置不同是否需清扫胰头周围、胃贲门部和小弯侧周边淋巴结尚存在争议，需要进一步临床研究的结果。

2.3 系统治疗的专家共识 IHCC术后患者5年复发率高达50%～79%，且肝内转移和远处转移约各占50%，因此局部治疗和全身治疗都是有必要的，近年来，IHCC的新辅助治疗和术后辅助治疗成为该领域的研究热点。

在新辅助治疗领域，各国专家共识和指南意见之间存在较大的分歧。中国专家共识提出，新辅助治疗可控制隐匿性转移，降低复发风险并可能延长生存期。但同时也明确表示，该观点缺乏高等级证据支持。国内专家共识认为应对经评估不可切除的或进展期IHCC患者进行新辅助治疗；CSCO专家共识提出适应证为：（1）肝内病灶长径≤6 cm；（2）肝内病灶及淋巴结转移在手术切除范围内；（3）无肝内及肝外播散。吉西他滨+顺铂（GC）被作为推荐方案，同时可联合其他药物或经肝动脉区域治疗能达到更好的效果。一项2018年的研究对186例IHCC患者分析后显示，直接切除患者中位生存期为25.7个月，与新辅助化疗降期后接受手术患者的24.1个月无统计学差异，但明显高于仅进行化疗患者的7.8个月。2021年一项包含52例患者的同类研究中，进行新辅助治疗组的5年生存率为80%，明显高于直接手术组的37%，作者认为术前新辅助治疗有利于延长IHCC患者生存期。2020年一篇关于新辅助治疗的综述中统计对比了多种治疗方案的效果，其中化疗转化成功率为8%～100%，经肝动脉化疗栓塞转化成功率4%～33%，肝动脉灌注化疗转化成功率为4%～27%，作者认为转化治疗是有益的，但是没有明显证据支持某种干预方式明显优于其他，并建议联合多种干预方式可以达到更好的转化效果。

利用免疫及靶向药物进行新辅助治疗以达到降期的效果被认为是可行的，但各指南对此的意见并不一致，目前的小样本临床研究不足以支撑可信的结论，大规模的临床研究是非常必要的。

笔者团队的研究显示，42例进行降期治疗的IHCC患者中，9例成功降期并接受手术，成功降期并接受手术的患者与直接行手术患者生存期无明显差异，与其他研究的结论相似。同年另一项包含881例患者的研究，结果显示针对II～III期IHCC患者，新辅助治疗后中位生存期由25.9个月增加至47.6个月，明显有利于延长生存期。

新辅助治疗方案的选择目前仍有较大争议，多数指南以GC方案作为首选化疗方案，但有研究报道显示白蛋白紫杉醇+吉西他滨方案表现出与顺铂方案相当的治疗效果，GS方案相关研究显示进展期胆管癌应答率约为50%，展现出良好的治疗潜力。同时，化疗联合靶向治疗及免疫治疗进行新辅助治疗是否能够使患者获益也成为一个值得探讨的问题，NCCN指南推荐对微卫星不稳定性及错配修复缺陷患者使用帕博丽珠单抗，CSCO指南推荐纳武单抗联合GC方案作为一线方案，中国专家共识推荐培美替尼单抗，艾伏尼布/依维替尼和曲美替尼联合达拉非尼进行治疗。2020年一项报告显示，仑伐替尼联合特瑞普利单抗和GEMOX治疗IHCC的ORR为80%，DCR为93.3%，转化率6%，起到良好的治疗效果，这一令人振奋的结果显示出靶向治疗、免疫治疗联合化疗在IHCC新辅助治疗中的广阔应用前景。

同时，笔者也注意到一个共性的问题，目前转化治疗的成功率比较低，且缺少共识性的治疗方案，在临床实际应用中，新辅助治疗以指南和专家共识推荐为主，但各指南推荐存在较大分歧，治疗效果缺乏有效预测手段，导致临床医生不能针对性的为患者制定新辅助治疗方案。笔者团队利用类器官技术进行这方面的研究，取得了良好的效果，将来可能对新辅助治疗方案的制定起重要参考意义。

IHCC术后辅助治疗的必要性得到各大指南的认可，NCCN指南及CSCO指南推荐卡培他滨为标准方案，或以吉西他滨或氟尿嘧啶为基础的方案。研究显示，术后口服卡培他滨组中位复发时间为24.4个月，对照组为17.5个月。一些新的化疗方案也在研究中，利用5-FU和丝裂霉素进行的研究显示完整接受术后化疗的R0、R1、R2切除患者的中位生存时间分别增加至2 653、316和354 d，均优于未进行化疗组，表明术后辅助治疗能够有效延缓肿瘤复发的时间。

3 结语

目前的国内外指南均推荐手术切除作为IHCC首选的根治性方式，但初诊时能获得根治性切除的患者不足25%，大多数患者仍需采用其他的治疗手段。传统的根治性切除仅从切除技术和肝切除范围的角度来评估，其带来的生存获益已进入一个瓶颈期，在考虑根治性切除策略时，应更加重视容易引起肿瘤复发转移的生物学因素的联合评估，如术前可疑淋巴结转移或血管侵犯、多结节等因素。近年来有关新辅助治疗的回顾性研究结果表明，该模式可能带来更长的生存结果；目前新辅助治疗方案指南给予了低证据等级的建议，多种新的化疗药物及联合靶向药物和免疫治疗药物的治疗方案取得了令人振奋的结果；同时，类器官等新技术的引入和应用或许能为转化成功率的提升带来可能。关于淋巴结清扫范围目前还没有统一标准，有待今后的临床研究结果，肝移植可能成为IHCC治疗的有效手段之一，但需严格筛选适应症，术后辅助治疗推荐卡培他滨作为辅助治疗的标准方案。

综上所述，随着治疗手段和药物研发的进步，IHCC呈现出治疗模式从以往以手术为出发点的单一模式，逐步转化为重视复发生物学危险因素的联合评估、多种治疗手段和多学科联合诊治的多元模式，围手术期治疗措施不断涌现新的高级别证据，预期将进一步改善IHCC的生存效果。

(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)