钠—葡萄糖共转运蛋白1在心血管疾病中作用的研究进展

周冰青综述 杨国康审校

据2019年全球心血管疾病负担的研究，心血管疾病仍然是全球范围内最主要的疾病负担，近几十年来，几乎所有国家的心血管疾病负担都在持续上升，且心血管疾病的发病和病死呈现年轻化趋势。这项研究也统计指出，我国为世界上心血管疾病死亡人数最高的国家[1]。据2020年中国心血管健康与疾病报告的统计[2]，我国心血管疾病现患人数约3.3亿，并推测未来我国心血管疾病负担将持续加重。从以上研究报告可以看出，心血管疾病给我国造成了巨大的经济负担，同时严重威胁着人类的健康，如何防治心血管疾病仍然是全球关注的焦点。目前，心血管疾病相关的临床治疗手段所取得的疗效有目共睹，但要实现完全治愈还有一定的困难。即使是近年来广泛开展的冠状动脉介入手术和冠状动脉旁路移植手术，也无法实现完全再血管化，且术后远期不良心血管事件的发生成为困扰人们的又一难题[3-4]。可见心血管疾病的治疗是一个长期、持久的过程，寻找新的治疗靶点具有一定的临床意义。近来，随着钠—葡萄糖共转运蛋白-1(SGLT-1)在心肌组织的发现，且陆续有研究表明，SGLT-1的表达与一些心血管疾病的发生发展有一定的联系，提示SGLT-1有可能成为治疗心血管疾病新的作用靶点。故本文将重点围绕SGLT-1在心血管疾病中的影响作一综述，以期探讨SGLT-1能否成为治疗心血管疾病的新靶点，为未来的相关研究提供参考。

1 SGLT-1概述

在哺乳动物体内主要存在着2种葡萄糖转运蛋白，一种是介导易化扩散的葡萄糖转运蛋白(GLUTs)，一种是钠依赖的葡萄糖转运蛋白(SGLTs)[5]；现已发现的钠—葡萄糖转运蛋白有12个成员，SGLT-1是该家族中最早被发现的一员[6]。其主要作用是依赖钠离子浓度梯度回收葡萄糖，避免葡萄糖的流失，以保证组织的能量需求。过去，人们普遍认为心脏上的葡萄糖转运主要依赖于GLUTs，其中以GLUT1和GLUT4为主[7]。有研究者发现，虽然糖尿病患者心脏中的GLUT1和GLUT4表达降低，但心脏的葡萄糖转运效率并未降低[8]，说明心脏中可能还存在其他的葡萄糖转运蛋白。2003年Zhou等[9]采用实时荧光定量PCR和RNA原位杂交技术在人心肌细胞中首次检测到了SGLT-1的表达，且其在心肌组织中的表达水平较在肾脏组织中要高10倍。打破了以往认为葡萄糖在心脏的转运主要受GLUTs控制的传统观点，提示SGLT-1可能是心肌组织中的另一葡萄糖转运蛋白。之后的研究再次证实SGLT-1在人心肌组织中表达，且被鉴定为心脏中主要的葡萄糖转运蛋白，参与葡萄糖转运，维持心脏能量稳定，同时还发现SGLT-1在糖尿病心肌病和心肌缺血状态下，其表达水平会比正常状态下升高2～3倍[8]。可见，SGLT-1是一种在疾病状态下会被干扰的新型心脏葡萄糖转运蛋白。

2 SGLT-1与病理性心肌肥厚

心肌肥厚是心脏最初对生理性和病理性刺激的一种适应性反应，根据不同性质刺激、潜在分子机制、心脏表型及其预后将其分为生理性心肌肥厚和病理性心肌肥厚，前者能在较长时间内维持正常心脏功能，后者则会在持续进展中出现不可逆的心脏结构和功能改变，已成为患者发病和死亡的独立危险因素[10]。因此，开发新的治疗策略来预防和逆转病理性心肌肥厚具有重要意义。近来已有多项研究关注到了SGLT-1在心肌组织出现病理性肥厚状态下的变化和影响。Di Franco等[11]在肥厚性心肌病患者的心肌组织中检测到SGLT-1表达升高，但该研究尚未证实SGLT-1的上调与肥厚性心肌病的因果关系。Matsushita等[12]发现，当心脏处于慢性压力超负荷状态时，可以诱导SGLT-1表达增加，导致心肌肥厚进一步加重，而抑制SGLT-1的表达可改善慢性压力负荷诱导的病理性心肌肥厚和间质纤维化。这与Hirose等[13]的研究结果一致，说明抑制SGLT-1表达可能对心肌肥厚起到了积极作用。另外，有学者发现SGLT-1会在PRKAG2心脏综合征小鼠心肌组织中表达上调，通过在PRKAG2心脏综合征小鼠的心肌细胞中过表达SGLT-1可加重小鼠病理性心肌肥厚和心肌收缩功能障碍，而抑制SGLT-1的表达则可以逆转这一疾病状态[14-15]。说明SGLT-1有可能成为PRKAG2心肌病的潜在治疗靶点。以上研究结果表明，病理性心肌肥厚的发生与心肌组织中SGLT-1的表达水平密切相关，且心脏过表达的SGLT-1会促进心肌肥厚的发生，降低/抑制SGLT-1的表达可使这种情况得以改善，SGLT-1可能成为病理性心肌肥厚相关心血管疾病新的潜在治疗靶点。

3 SGLT-1与缺血性心脏病

据相关研究报道[16]，1990—2019年，全球204个国家和地区缺血性心脏病的疾病负担较重，2019年全球缺血性心脏病总患病数达1.972亿人，死亡数达910万人，其中，我国因缺血性心脏病死亡的人数约187万人，是全球因缺血性心脏病死亡人数最多的国家。可见，缺血性心脏病仍是一项重大的公共卫生挑战，如何防治这类疾病仍是心血管领域需要重点关注的问题。近年来，已有多项研究将SGLT-1在心脏中的表达与心肌缺血的发生联系起来，发现SGLT-1有可能成为治疗心肌缺血的新型靶点。Banerjee等[8]在人和小鼠处于缺血状态的心肌中检测到SGLT-1的表达变化，发现SGLT-1在心肌缺血时增加了2～3倍。Di Franco等[11]也得出了同样的结论。二者的研究都表明了SGLT-1在心肌缺血时表达上调，但尚未确定SGLT-1的表达变化对心肌缺血的影响。之后有研究表明[17]，通过提前1周给予高度选择性SGLT-1抑制剂(KGA-2727)可改善心肌梗死小鼠的心功能障碍和心室重塑。同样也有学者证明了通过降低SGLT-1的表达可减少心肌缺血再灌注小鼠心肌梗死面积、改善心功能；该研究还提出SGLT-1在心肌缺血再灌注小鼠的心肌组织中表达上调可能是由于激活的腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通过胞外调节蛋白激酶(ERK)介导的，上调的SGLT-1与表皮生长因子(EGFR)相互作用，进而增加蛋白激酶C(PKC)和Nox2的活性、氧化应激反应，导致心肌缺血加重[18]。然而，Connelly等[19]发现，在诱导大鼠心肌缺血再灌注损伤后立即给予SGLT-1/SGLT-2双重抑制剂，可加重大鼠的心肌损伤和心功能障碍。一些学者认为心肌缺血急性期上调SGLT-1的表达可能对心肌细胞是有利的，因其能够促进葡萄糖的摄取以维持心肌细胞的能量稳定，然而，当心肌细胞处于长期、慢性的缺血状态时，抑制SGLT-1的表达可能在这种情况下发挥更为重要的作用[20]。由上可知，抑制SGLT-1可能为将来心肌缺血的治疗提供新的用药选择，但目前的研究数据相对较少且局限于动物实验研究，所以想要开发SGLT-1抑制剂作为心肌缺血新的治疗方式，还需要进一步深入的研究。

4 SGLT-1与糖尿病心肌病

糖尿病心肌病(DCM)是指糖尿病患者在排除其他心血管疾病，如冠心病、高血压、瓣膜疾病和先天性心脏病等情况下出现的心功能障碍。目前针对糖尿病心肌病的治疗主要有2种方法，一是通过控制血糖来延缓DCM的发生发展；二是使用心脏保护药物，抑制心肌重构和改善心脏功能，延缓DCM的发展[21]。但当前尚无针对糖尿病心肌病的靶点治疗。近来，有学者发现，SGLT-1不仅在糖尿病心肌病患者的心肌组织中表达增加[8]，也在高糖诱导心肌成纤维细胞中表达上调[22]。之后，为了进一步研究SGLT-1在糖尿病心肌病中的作用，Lin等[23]通过在高糖诱导的H9C2心肌细胞中分别过表达SGLT-1和下调SGLT-1的表达，发现过表达SGLT-1增加了细胞凋亡相关蛋白的表达，而下调SGLT-1的表达则可以显著抑制H9C2心肌细胞凋亡，抑制SGLT-1可降低心肌细胞凋亡，延缓糖尿病心肌病的发生。同样在2型糖尿病小鼠中下调SGLT-1的表达发现可以防止因血糖变化引起的心肌损伤和凋亡[24]。由于糖尿病患者体内的糖代谢异常和微血管病变引起的心肌纤维化是糖尿病心肌病发生的主要病理特征[25]，抑制心肌纤维化则能有效改善糖尿病心肌病。为此，有研究者探索了SGLT-1与心肌成纤维细胞的激活是否存在一定的关联，研究发现，SGLT-1对高糖条件下心肌成纤维细胞的增殖和胶原合成具有调节作用，过表达的SGLT-1会促进心肌成纤维细胞的增殖和胶原合成，而下调SGLT-1的表达可抑制心肌成纤维细胞的激活，从而显著改善糖尿病心肌纤维化。并且该研究表明，过表达的SGLT-1是通过活化丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)和胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)信号传导通路激活心肌成纤维细胞，从而促进心肌纤维化的发展[26]。由于抑制SGLT-1本身具有降血糖作用，以上研究结果又表明抑制SGLT-1表达可以实现对糖尿病患者心脏的保护作用，故抑制SGLT-1可为糖尿病心肌病的治疗提供一种新的治疗策略。

5 SGLT-1与心律失常

在心脏中，细胞内Na+浓度是参与调节心肌细胞内Ca2+浓度和动作电位波形成的关键因子。细胞内钠离子浓度的变化直接影响心肌细胞去极化与复极化过程，干扰动作电位的形成，从而诱发心律失常[27]。有研究发现，钠—葡萄糖共转运蛋白在糖尿病心肌细胞内转运能力增强，进而使得Na+内流进入细胞内，导致心肌细胞内Na+过载，从而增加了心律失常等心血管疾病的发生风险[28]。该研究并没有直接表明小鼠心肌细胞内Na+浓度的升高是由于SGLT-1介导的，但目前被证明存在于心肌组织中的钠—葡萄糖转运蛋白只有SGLT-1和SMIT1 2种亚型[6]，且该研究在糖尿病小鼠和糖尿病患者心肌细胞内都检测到了SGLT-1的表达上调，说明可能是由于SGLT-1升高使得钠—葡萄糖转运增加，细胞内Na+浓度升高，促进了糖尿病小鼠心律失常的发生，但还需要进一步的研究证实。另外，Bode等[29]证明了索格列净(SGLT1/SGLT2双抑制剂)可改善射血分数保留型心力衰竭的心室重构，并通过改善心肌细胞Ca2+负荷降低心律失常的发生风险。综上所述，上调SGLT-1可以增加心肌细胞内Na+的摄取，而细胞内Na+浓度又参与心肌细胞动作电位的形成和调节细胞内Ca2+的浓度，可能影响心律失常的发生发展。但目前关于SGLT-1与心律失常直接相关的文章报道较少，无法确定SGLT-1对心律失常的影响是否需要干预，因此，还需要更多的研究去证实。

6 SGLT-1与心力衰竭

心力衰竭是各类心血管疾病的终末阶段，其发病率和病死率一直居高不下。据统计[30]，全世界共有2 600万心力衰竭患者，带来了巨大的经济负担。自从发现SGLT-1在人心肌组织中高表达，其在心力衰竭中的作用受到越来越多的关注，以期为心力衰竭的治疗寻找新靶点。有研究发现[31]，无论是在压力负荷还是容量负荷诱导的慢性心力衰竭中，SGLT-1的表达均呈现升高的趋势，且SGLT-1在心力衰竭时表达升高与是否合并糖尿病无关，这与其他研究结果一致[8，11]。另外，有研究者专门探讨了在终末期心力衰竭患者心肌中SGLT-1的表达特性，结果显示，SGLT-1在终末期心力衰竭患者的心肌细胞中表达上调，且发现SGLT-1的表达水平与左心室收缩和舒张功能障碍程度显著相关，即心室SGLT-1的表达与心室舒张末期内径呈正相关，与心室射血分数呈负相关[32]。以上说明SGLT-1表达上调将会促进心力衰竭的发生发展。有研究已经证实，敲除或下调SGLT-1的表达可以改善因压力负荷和高糖诱导的心室重塑和心肌纤维化，从而延缓心力衰竭的发生[12,24,26]。同样，另一研究发现具有SGLT-1基因缺陷的个体因减少了肠道葡萄糖的摄取，有可能对心脏有长期的保护作用，并表明抑制SGLT-1的表达可能会降低心力衰竭的发生风险[33]。以上研究数据表明，抑制SGLT-1蛋白的表达可改善心室重塑，延缓心力衰竭。抑制SGLT-1将来可能会成为心力衰竭治疗的一个新切入点。

7 小结与展望

近年来，SGLT-1在心血管疾病发展过程中的作用日益受到关注。大量文献表明，SGLT-1在心肌肥厚、心肌缺血、糖尿病心肌病和心力衰竭疾病状态下表达升高；上调SGLT-1可增加心律失常的发生风险；降低或抑制SGLT-1表达则会延缓这类疾病的发生发展。这些结果表明抑制SGLT-1可能成为治疗心血管疾病的新靶点。但目前关于引起SGLT-1上调的机制及抑制SGLT-1对心脏的保护作用机制还不清楚，尚处于研究阶段。另外，关于抑制SGLT-1的长期安全性还需要进一步明确。目前临床上还没有上市的选择性SGLT-1抑制剂，如果将来要开发SGLT-1抑制剂作为心血管疾病的一种治疗方式，可能还需要对其长期治疗效果及可能的不良反应进行详细的研究。相信未来SGLT-1抑制剂将为心血管疾病的治疗提供一个新的选择。