小肠腺癌发病机制和诊治的研究进展

王士宁综述 李明，谭诗云审校

近年来, 小肠肿瘤 (small bowel tumor，SBT)的发病率明显上升[1]。小肠腺癌(small bowel adenocarcinoma,SBA)是SBT最为常见的病理类型，约占全部类型的40%[2]。SBA的原发部位大多在十二指肠，其次是空肠和回肠[3]。最新的数据表明，欧洲每年的SBA新增病例约3 600例，发病率约为每年5.7/100万[4]，并呈缓慢增长趋势。关于SBA的诊断和治疗目前还处于初步研究阶段，其原因之一是SBA的症状隐匿，近50%的患者在疾病的早期阶段仅表现为腹痛；在治疗方面，相关研究发现手术、化疗、免疫治疗及靶向治疗能够一定程度上改善SBA的预后。手术仍是小肠腺癌最主要的治疗方法，且该治疗仅对初发无转移的SBA患者有较好疗效[1-2]。但目前影像扫描及消化道内镜检查对于SBA缺乏特异性，多数患者通常在晚期才被诊断，错过了最佳治疗时机[5]。因此，明确SBA的发病机制对于疾病的诊断和治疗具有重要意义，现从SBA的致病因素、遗传学及分子机制、临床分期、诊断及治疗的研究进展进行总结，旨在为SBA的预防和临床诊断治疗提供新的思路。

1 致病因素

1.1 饮食结构 SBA的发病与饮食结构密切相关。一项关于饮食和小肠肿瘤发病关系的研究表明，过量饮酒，大量摄入糖、碳水化合物，红肉或深加工肉类会增加SBA的发病风险，而食用高纤维水果和蔬菜、鱼类、咖啡会降低其发病风险[6]。

1.2 肠道疾病 相关研究表明，部分肠道相关的慢性炎性或免疫性疾病会导致SBA的发生，如克罗恩病(Crohn＇s disease，CD)、乳糜泻。CD是一种慢性易复发的非特异性炎性反应性疾病，通常会导致肠道癌性病变。最新的一项研究表明，由CD所转变来的SBA的病变部位84%在回肠部，这种转变通常与小肠上皮发育不良或一些肿瘤相关的基因表达异常有关，如KRAS、MMR、PIK3CA等[7]。

乳糜泻又称麦胶敏感性肠病或非热带性脂肪泻，是一种与遗传易感因素相关的自身免疫性肠炎。最新的研究数据显示，乳糜泻人群中SBA的患病率为0.65%，而普通人群 SBA的患病率为5.7/100万[8]。这提示乳糜泻人群中，SBA患病率大大高于普通人，可能与其长期摄入的麸质食品导致的肠道黏膜损害相关，仍需进一步研究证实。

1.3 遗传易感性疾病 SBA的发生还与一些肠道常染色体显性遗传疾病密切相关。如家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)、林奇综合征(Lynch syndromes，LS)、波伊茨—耶格综合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)和青少年息肉病综合征[9]。FAP患者常于青年时出现肠道息肉，随着年龄增长，息肉通常会增大且数量增多，这些息肉可以发生在肠道的任何部位，如果病变部位发生在十二指肠，息肉最终可能会发展成SBA。一项关于FAP与SBA风险的研究表明，FAP中十二指肠息肉病变会大大增加SBA的患病风险[10]。PJS的主要临床特征是发生于空肠和回肠部位的多发性错构瘤性息肉，研究表明，0.6%的PJS患者可能会由错构瘤转变成腺瘤并最终发展为SBA[11]。LS是一种由于错配修复基因(mismatch repair,MMR)突变所导致的遗传性非息肉性直肠病变，表现为微卫星不稳定(microsatellite instability，MSI)。LS患者可能会并发直肠癌、子宫内膜癌，而近年来相关研究表明，LS也会增加SBA的患病风险。SBA患者中MMR突变人群高达20%，超过50%患者是由于LS患者MMR种系突变所致[12]。

2 遗传学和分子机制

2.1 分子特征 随着分子生物学和人类遗传学技术的发展，基因组图谱证实了部分基因在SBA的发病过程中可能起到关键作用。一项关于胃肠道肿瘤包括SBA、结直肠癌(colorectal cancer，CRC)、胃癌(gastric carcinoma，GC)的7 559例患者的癌症相关基因组测序表明，部分癌症相关的基因在SBA中的表达与GC或CRC样本中有显著区别，包括TP53、KRAS、APC、SMAD4、PIK3CA、CDKN2A和ARIDIA。BRAF、ERBB2是与肿瘤发生相关的基因突变类型。此外，SBA还与MSI-H和高肿瘤突变负担(TMB)有关。其中，SBA患者中MSI-H病变人群高达7.6%，而TMB病变人群高达9.5%[13]。在另一项研究中对SBA患者的基因外显子组测序结果表明，SBA基因突变与错配修复缺失(deficient mismatch repair,dMMR)密切相关[14]。总之，上述研究发现部分与SBA发生过程密切相关的基因，有待于进一步验证。SBA的分子特征表明其具有独特的发病机制，这些特征可能会用于未来选择治疗靶点和评价患者预后。

2.2 相关信号通路

2.2.1 Wnt/β-catenin信号通路：Wnt/β-catenin是一条经典的信号传导通路，参与多种细胞生命活动。其结构包括膜蛋白、降解复合体和β-catenin蛋白。Wnt/β-catenin信号转导对正常肠上皮细胞增殖和分化至关重要;相反，Wnt信号通路的异常激活会导致多种消化道肿瘤的发生[15]。通过β-catenin异常积聚激活Wnt途径可能是SBA发病的重要途径之一。APC是一种与β连环蛋白(β-catenin)和E钙黏附蛋白相互作用的重要蛋白，可以影响细胞黏附及细胞间信号传递，并且在介导Wnt信号通路的失活过程中起到关键作用，从而避免Wnt/β-catenin通路被过度激活。研究发现，SBA患者APC基因突变率为28.6%,这种突变会导致β-catenin在细胞核中易位，并刺激c-Myc和其他Wnt靶基因的转录，从而导致癌症的发生[13]。以上研究说明SBA患者携带APC基因改变的几率高达1/4，所以Wnt/β-catenin通路导向疗法可能成为未来SBA治疗的新疗法。

2.2.2 PD-1信号通路：程序性死亡因子-1(programmed death 1，PD-1)是一种细胞表面受体，可调节T细胞的功能和活性。PD-1可与其配体程序性死亡配体(programmed death-ligand 1，PD-L1)结合，激活下游信号通路并抑制T细胞的激活。相关研究表明，PD-1/PD-L1信号通路可以诱导和维持肿瘤微环境的免疫耐受；肿瘤细胞和肿瘤微环境中的抗原提呈细胞上的PD-L1异常高表达介导了肿瘤免疫逃逸。PD-L1也可以减弱宿主对肿瘤细胞的免疫反应，在治疗各种恶性肿瘤中发挥重要作用[16]。另有研究报道，PD-1表达的SBA细胞中含有更多的CD3阳性细胞，PD-L1表达的SBA细胞中有更多的CD4+和CD8+T细胞，理论上，这种富含CD8+T细胞的微环境更有利于消除肿瘤[17]。现有研究表明，PD-1/PD-L1信号通路可能通过改变肿瘤细胞免疫反应来调控SBA发生发展，但仍需大量的临床试验深一步进行研究。

3 临床分期

目前，美国癌症分期联合委员会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)依据肿瘤浸润情况(T)、区域淋巴结受累(N)及远处器官转移(M)3个基本要素对SBA进行分期。T分期包括4类：T1，肿瘤侵及固有层或黏膜下层；T2，肿瘤穿透黏膜下层进入固有肌层；T3，肿瘤穿透固有肌层至浆膜下层或无腹膜覆盖的组织；T4，肿瘤穿透内脏腹膜或直接侵犯其他器官或结构。N分期包括3类：N0，无区域淋巴结转移；N1，1～2个区域淋巴结转移；N2，3个或更多淋巴结转移。M分期包括2类：M0，不存在远处转移；M1，存在远处转移。按TNM分期标准评估SBA，共分为4期：Ⅰ期和Ⅱ期无区域淋巴结转移或远处转移 (任何T，N0，M0)，Ⅲ期为由区域淋巴结转移但无远处转移(任何T，N1～2,M0)，Ⅳ期为远处转移(任何T，任何N，M1)。一项多中心回顾性观察性研究表明，Ⅲ期或Ⅳ期的SBA患者预后较差[18]。总之，SBA的临床分期是判断肿瘤变化范围、疾病程度的基本标准，也是估计预后的重要依据。

4 临床特征

4.1 临床表现 绝大多数的SBA患者在就诊时已有临床症状，极少数为体检时发现；常见的临床症状是间歇性腹痛、恶心呕吐、体质量减轻。有时伴有隐匿性消化道出血症状或缺铁性贫血表现[19]。此外，SBA症状还与肿瘤的部位相关，如十二指肠腺癌易发生胆道梗阻，可引起右上腹疼痛、黄疸，甚至胆囊炎。空肠或回肠腺癌可导致小肠梗阻,穿孔甚至腹膜炎[20]。此外，腹膜粘连、胆石症、胰腺炎、消化性溃疡、炎症性肠病和阑尾炎等常见疾病，也会出现SBA类似症状，需要进一步鉴别。

4.2 实验室检查 目前，实验室检查对SBA的诊断提示甚少。患者可因消化道出血表现不同程度的贫血。但尚无特异性的消化道相关肿瘤标志物可明确诊断SBA。一项回顾性研究表明[21]，在消化道相关肿瘤标志物中，糖类抗原19-9(CA19-9)对SBA最敏感，癌胚抗原(CEA)、癌抗原72.4、癌抗原242和CA125在SBA样本中均有不同水平的升高。

4.3 影像学和内镜检查 站立位腹部X线片、消化道造影等传统影像学检查对SBA的敏感度有限[22]。常规进行计算机断层扫描(CT)，以检测小肠的异常情况，并排除淋巴和远处转移。CT肠道造影和磁共振(MR)小肠成像是近年来被用于消化道疾病诊断的无创性影像学方式。可用于检查有症状但诊断不明确的SBA病例[22]。常规的食管胃十二指肠镜可清楚地观察十二指肠近端和回肠远端，有助于SBA的诊断；更新的技术包括胶囊内镜可扩大小肠内镜的检查范围，阳性病变检出率升高[23]。双气囊小肠镜可观察肠道情况，进行组织活检、治疗，对黏膜及部分黏膜下病变有良好的诊断能力，可显著提高SBA的检出率[24]。

5 治疗

治疗SBA前应当综合评估其部位和范围，SBA通常被归类为局限性或转移性疾病，每一种疾病都有不同的治疗方法。目前SBA的治疗方法包括手术治疗、辅助治疗(化疗)、免疫治疗、靶向治疗等。

5.1 局限性SBA

5.1.1 手术治疗：手术是局限型SBA的主要治疗方法，手术原则是切除肿瘤及两侧肠段(两切缘与肿瘤间隔至少5 cm，切缘阴性)和区域系膜淋巴结。手术的类型取决于肿瘤的位置。节段性切除术是标准的外科手术方式，可用于SBA的治疗，在十二指肠球部、水平部肿瘤或十二指肠空肠曲肿瘤，均可行节段性十二指肠切除术。但十二指肠降部或侵犯壶腹或胰腺的肿瘤，通常需要行胰十二指肠切除术[1]。十二指肠和胰腺周围、肝十二指肠韧带淋巴结必须切除，还应包括腹腔动脉周围和肠系膜上动脉的右侧部分。对于空肠或回肠的肿瘤，建议行节段性切除术并进行淋巴结清扫，而对于涉及最后一个回肠环或回肠瓣的肿瘤，建议行回肠切除术或右半结肠切除术，并切除回肠袢，在其起源处结扎回肠结肠动脉，以便进行淋巴结清扫[1]。

5.1.2 辅助化疗：行根治性切除术的SBA患者常会出现局部或远处复发，这提示需要有效的辅助治疗。目前常见的术后辅助化疗方案为：5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂(FOLFOX)。在一项回顾性研究中，对1 674例SBA Ⅰ～Ⅲ期患者接受术后辅助化疗，用Kaplan-Meier估计值对总体生存(overall survival,OS)进行了比较。接受化疗的Ⅰ～Ⅱ期患者中位OS改变趋势不显著，Ⅲ期患者的中位OS大于42.4个月[25]。这证明在Ⅲ期SBA术后使用辅助化疗可能有效。但是，由于Ⅰ期或Ⅱ期患者的化疗效果数据有限，且由于该研究的回顾性数据库存在固有的局限性，如错误编码和数据遗漏等，可能造成偏倚。总之，辅助化疗对于SBA的作用需要进一步研究。

5.2 转移性SBA

5.2.1 手术治疗：对于无症状的转移性SBA患者，考虑到预后和转移扩散等因素，可以考虑进行姑息性手术。转移灶切除术是转移性SBA的治疗手段之一，可以改善部分转移型SBA患者的OS。在一项回顾性研究中，75例转移性SBA患者除辅助化疗外，还接受了肝、腹膜、肺等部位的转移灶切除术，其中位OS约是单独接受化疗患者的2倍(34.5个月 vs. 17.1个月)[26]。但行转移灶切除术的患者相对年轻且病情较轻，可能造成偏倚，因此，需要更多高质量的研究来证明其可行性。

肿瘤细胞减灭术 (CRS)联合腹腔热灌注化疗 (HIPEC)可用于治疗孤立性腹膜转移(PM)的SBA患者。一项回顾性研究中，152例PM的SBA患者接受了CRS联合HIPEC的治疗策略，可延长患者生存期[27]。但样本的异质性较大，可能造成偏倚，仍需进一步研究。

5.2.2 辅助化疗：目前,转移性SBA患者辅助化疗最有效的一线方案是基于奥沙利铂的双联药(FOLFOX或 CAPEOX)。首先，氟嘧啶和奥沙利铂联合治疗通常为不可切除或复发性 SBA 患者的一线化疗方案。在Horimatsu等[28]的一项研究中，24例转移性SBA患者使用5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂(mFOLFOX6)作为化疗方案，其总缓解率(ORR)为45%，中位无进展生存期(PFS)为5.4个月，中位OS为17.3个月。在McWilliams等[29]的一项Ⅱ期研究中，根据UGT1A1基因型在33例晚期SBA患者中给予CAPIRINOX，其中ORR为38%，疾病控制率为81%，中位PFS为8.9个月，中位OS为13.4个月。UGT1A1基因型的血液学毒性和肿瘤缓解率均无显著差异。

5.2.3 免疫治疗：最新的研究表明，免疫疗法可能通过改变SBA免疫肿瘤微环境起到治疗作用。帕博利珠单抗是高度特异性的PD-1单克隆抗体。使用帕博利珠单抗抑制PD-1免疫检测点可能在难治性转移性SBA患者中诱导有意义的肿瘤反应。在Pedersen等[30]的一项研究中，先前接受过标准治疗的转移性SBA患者每3周接受1次帕博利珠单抗200 mg静脉注射，在低MSS/MSI的患者中有1项已确认的部分反应，并且与TMB相关。50%的MSI-H肿瘤患者实现了部分反应，并且在无进展的情况下仍然存活。但仍需大量的试验证实帕博利珠单抗在转移性SBA中具有治疗效果。

5.2.4 靶向治疗：关于靶向治疗在转移性SBA中的应用和有效性的数据很少，近年有关研究证明，抗 VEGF 单克隆抗体贝伐珠单抗是目前治疗转移性SBA的靶向治疗药物。在Gulhati等[31]的一项研究中，30例SBA和壶腹腺癌患者接受了CAPEOX方案加贝伐珠单抗治疗。SBA患者RR为48.3%，其中完全缓解1例，部分缓解13例，病情稳定10例。在中位随访25.9个月时，中位PFS为8.7个月(95%CI4.9～10.5个月)，中位OS为12.9个月(95%CI9.2～19.7个月)。并且这项治疗方案耐受性良好，最常见的不良反应是疲劳、高血压、中性粒细胞减少和腹泻。可见CAPEOX和贝伐珠单抗的组合是一种有效的和耐受性良好的方案。为进一步评估VEGF在转移性SBA中的靶向作用提供了理论依据。

6 小结与展望

综上所述，SBA是一种临床相对罕见的恶性肿瘤。目前，SBA的发病率呈上升趋势，SBA的诊断和治疗目前还处于初步研究阶段，改变环境和生活方式或预防肠道相关的遗传癌症综合征可能降低疾病的发生，探究SBA的发病机制及介导肿瘤的关键分子信号，可能为SBA的治疗提供更多新思路。