干扰炎症性肠病诊断的若干疾病

田 霞，韩 峥，黄晓东

武汉市第三医院消化内科（武汉 430060）

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一组病因尚不明确的肠道慢性非特异性炎症性疾病，具有反复发作和缓解的特征。包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease，CD）两个独立类型，虽然在多数患者中两者鉴别不难，但至少在10%的患者中，这两者之间以及与其他多种疾病之间存在相同或相似症状、内镜表现及组织病理特征，从而难以区分，存在一定的漏诊和误诊率[1]。因此，IBD的准确诊断和排除其他类似疾病对患者管理及预后至关重要。本文就可能影响IBD诊断的多种疾病特征进行总结。

1 未定型炎症性肠病

UC和结肠CD在临床、内镜与组织学上均有明显不同，但约5%～15%的IBD患者诊断为未定型炎症性肠病（inflammatory bowel disease unclassified，IBDU）[2]。据统计，其中 80% 的IBDU患者在8年内确诊为CD或UC[3]，且IBDU与IBD早期发病显著相关，早期识别确诊IBDU显得尤为重要[4]。研究表明，接受过药物治疗的UC患者，组织学中斑片状特点或直肠豁免不能作为CD的特征[5]。一项关于97例IBDU患者的前瞻性随访研究表明，49% IBDU患者ANCA和ASCA血清学标志物为阴性，ASCA/ANCA 组合的敏感性和特异性分别为 67%与78%[6]。另外，新型血清学标志物如新型抗聚糖抗体（抗碳水化合物抗体、抗甘露苷抗碳水化合物抗体、抗脂蛋白IgA、抗合成甘露糖苷抗体（AΣMA））和新型抗鞭毛蛋白（抗a4-Fla2、抗Fla-X）等可提高IBD分型诊断的能力。CT、MRI检查对肠壁病变和肠外并发症诊断有帮助，可用于UC和CD的早期诊断。随着基因蛋白组学的发展，近期有研究证实UC和CD之间miRNA存在差异，其中一项研究通过预测模型验证其准确度达75%，提示miRNAs可用于区分UC和CD的鉴别以及分级预测[7-8]。

2 感染性肠炎

2.1 细菌感染

空肠弯曲杆菌、大肠杆菌等细菌感染常有流行病学史，病程通常为10～21 d，具有一定自限性，内镜检查可表现为口疮和线性溃疡，大小不一，分布不均匀，形态多变，可深层浸润，虽缺乏IBD的组织学特征，但当表现为隐窝脓肿和隐窝炎时，急性期难以与初发UC区分，主要为单核细胞浸润时，难以与CD区分。且约半数粪便常规培养病原学阴性，因此，需结合血清学、PCR等基因诊断技术、组织学活检、抗生素试验性治疗以及动态随访观察等予以鉴别[9]。

耶尔森菌感染包括小肠结肠炎耶尔森菌和假结核耶尔森菌，是西方国家常见的病原体，主要影响阑尾和盲肠，引起肠系膜淋巴结肿大[10]。与CD的组织学重叠表现为隐窝炎、透壁性淋巴浸润和淋巴增生，并伴有黏膜口疮性溃疡。一些慢性的组织学特征有助于CD的诊断，如隐窝变形、黏膜肌层增厚、黏膜下层肌化和神经元增生等。血清学检测和PCR可用于确认或排除诊断[11]。

长期应用抗生素、糖皮质激素以及免疫抑制剂可增加艰难梭菌感染风险[12-13]。艰难梭菌和IBD发作的临床表现有相当大的重叠，两者可共存，当IBD患者合并艰难梭菌感染时，使原发病有可能出现不同程度恶化，严重者可出现伪膜性结肠炎，预后更差。艰难梭菌可引起各种黏膜改变，组织学可见隐窝炎和隐窝脓肿，但无基底浆细胞增多症。50%单纯感染者内镜下可见假膜形成，典型活检者具有“蘑菇状”假膜，但在IBD合并感染者中较少见，有研究表明，假膜仅存在于高达13%具有潜在IBD的艰难梭菌感染中[14]。可通过PCR、细胞毒素中和试验（CTN）、酶联免疫法（ELISA）、乳胶凝集法和粪便培养等鉴别。

2.2 肠结核

CD和肠结核（intestinal tuberculosis，ITB）好发部位及临床表现相似，在鉴别上具有较大困难。有研究表明，便血、肛周病变、肠外表现、瘘管形成支持CD诊断，而肺部疾病和腹水支持ITB诊断[15]；ITB回盲瓣呈固定张口状，CD则表现为回盲瓣狭窄、瓣上有糜烂、浅溃疡[16]。组织学中干酪性坏死、融合性的大肉芽肿（直径大于400 μm）是区分ITB和CD的最准确特征，二者敏感性、特异性和曲线下面积分别为 21%、100%、0.99与38%、99%、0.94[17]。抗酸杆菌染色、抗酸杆菌培养、基因Gene-Xpert MTB/RIF检测，可用于ITB的诊断，但敏感性极差[18]。影像学中多个节段（≥4个）受累、梳状征、靶形征、跳跃病变、纤维脂肪增生在CD中更常见，而回盲部受累、淋巴结坏死、单节段受累在ITB中更常见[19]。血清学及免疫性检查中IGRA 和Mantoux均可预测潜伏性ITB[20]。研究表明，外周血中Foxp3+调节性T细胞水平用于区分CD和 ITB的敏感性为75%，特异性为 90%[21]，可能成为新的诊断标志物之一。若两者鉴别仍有困难，可行诊断性抗结核治疗8～12周，当临床、血液相关检查指标以及内镜表现改善，则支持ITB诊断。经2～3个月抗结核治疗无反应或恶化的情况下，应进行重复内镜和（或）放射学评估，如存在活动性疾病，则应考虑CD的诊断。

2.3 病毒感染

巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染会导致无症状或单核细胞增多症样综合征，并在包括肠道在内的不同器官中以潜伏的形式终生持续存在，但在免疫功能低下者中，CMV可重新激活，其在CD中少见，而在UC中常见[22-23]。增加 IBD中CMV再激活风险和发生结肠炎的特征包括女性、全结肠炎、高龄和病程少于60个月[24]。使用硫唑嘌呤和糖皮质激素进行免疫调节剂治疗等是公认的触发因素。在IBD治疗效果不佳或病情突然加重时，需考虑有CMV感染可能。结肠CMV 感染可通过苏木精和伊红或免疫组织化学染色、血清学检测、外周血或组织中CMV DNA的PCR以及CMV抗原血症（pp65）诊断[25]。识别CMV包涵体（通常是嗜碱性核内包涵体）或组织病理学上的CMV特异性免疫组织化学染色阳性是诊断CMV感染的金标准，内镜下特征为肠黏膜呈片状浸润、糜烂渗出、弥漫性黏膜水肿、深大溃疡等，结合临床症状高度怀疑存在CMV感染时，尤其是难治性以及结肠组织中CMV高病毒载量的患者，应行抗病毒治疗[26-27]。

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一种普遍存在的疱疹病毒，感染B淋巴细胞，在宿主中可持续存在。免疫力低下者，如长期使用包括硫唑嘌呤和英夫利昔单抗等免疫抑制药物患者，EBV可重新激活。当IBD患者合并EBV感染，可使原发病病情加重、慢性迁延以及增加其难治性概率和复发率。EBV感染性肠炎和IBD在临床表现、内镜下特征等方面相似，鉴别困难[28]。但间隙性发热、肝脾肿大、淋巴结肿大、C反应蛋白升高、铁蛋白水平极高等部分症状、体征和指标是EBV感染的特征[29-30]。内镜下表现不典型，包括多灶性或孤立的、不规则的、多形的溃疡和弥漫性炎症，缺乏典型的鹅卵石样外观[30]。CT中存在节段性和不对称性肠壁增厚，分层衰减有助于EBV诊断[31]。组织病理学可见透壁性炎症伴广泛的淋巴浸润、裂隙性溃疡和上皮内淋巴细胞增多，但缺乏肉芽肿和结缔组织改变，如神经肥大和黏膜肌层增厚[29]。通过结肠组织中的原位杂交，早期检测血清中的EBV-DNA和EBV编码的小核RNA（EBER），对EBV和IBD的鉴别诊断至关重要[30]。

2.4 其他病原体

肠阿米巴痢疾，病变主要侵犯右侧结肠和盲肠，与CD相似。但也可累及左侧结肠，与UC相似。结肠出血、烧瓶状溃疡、肠壁坏死和局灶性穿孔等非特异性组织病理学表现可能与阿米巴结肠炎有关。与IBD不同，阿米巴溃疡附近黏膜正常，无肉芽肿可见。阿米巴粪便PCR的敏感性大于70%，特异性大于90%，粪便中抗原检测的灵敏度为90%[32]，急性情况下，血清中的灵敏度为65%。70%～90%的人在急性感染后5～7 d内可检测到血清中的内阿米巴抗体，但这无法区分急性感染和既往感染[33]。因为变形虫的可视化很少见，结肠活检不被认为是常规诊断方法，使用过碘酸希夫染色等特殊染色可提高诊断率。约95%的患者可检测出血清抗阿米巴抗体。

性传播疾病，如衣原体、淋病、单纯疱疹病毒和梅毒，通常在男-男关系中出现直肠症状，包括肛门直肠疼痛和内翻、发热或腹股沟淋巴结肿大，需与CD鉴别。单纯疱疹病毒可引起肛周小泡，进而形成溃疡。梅毒通常表现为单一的无痛性肛门溃疡。二次梅毒可在最初溃疡愈合后6～8周发生，其特征为黄斑丘疹，通常发生在手掌和脚底。湿疣在最初的下疳附近发展。性病淋巴肉芽肿由沙眼衣原体引起，其特征是接种部位的肛门溃疡和伴有疼痛的腹股沟淋巴结肿大。HIV感染也可出现各种肛周症状，湿疣和广泛的肛门溃疡最为常见，但也可能出现如瘘管和脓肿等症状。病史和体格检查对确定诊断至关重要，需要有内镜检查、组织学、血清学、真菌培养和PCR检测结果的支持[34]。

组织胞浆菌病引起的病变包括溃疡或息肉样肿块，可发生在整个胃肠道，但最常见于回肠和结肠。在大多数病例中，结合血清学筛查、尿抗原测定和血液或组织活检、真菌培养来诊断[35]。两性霉素B或伊曲康唑是行之有效的治疗方法。

3 非感染性结肠病

3.1 肠道淋巴瘤

胃肠道是恶性淋巴瘤结外病变的好发部位，原发胃肠道淋巴瘤约占所有结外非霍奇金淋巴瘤的40%[36]；原发肠道恶性淋巴瘤（primary intestinal lymphoma，PIL）占原发性胃肠道淋巴瘤的20%～30%，好发于中青年，男性更常见[37]，以B细胞来源为主，T细胞淋巴瘤不常见，好发于回肠末端，其次为空肠，而远端结肠、直肠、肛门病变受累更常见于HIV相关免疫缺陷者，需与CD鉴别[38]。消化道表现如腹痛、腹部肿块PIL多见，而腹泻、肛周病变CD多见。内镜下PIL多表现为局限性实体病变，可伴不规则溃疡，或伴多发大小不一的息肉，而CD多部位病灶、纵行溃疡多见。CT、MRI以及PET-CT可协助诊断及帮助疾病分期。有研究表明，肠腔中≤3个节段受累、肠壁圆形增厚、壁厚＞8 mm、动脉瘤扩张、夹心征和肠套叠等小肠CT造影表现提示PIL可能，而肠腔狭窄、梳状征CD多见。目前无血清学标志物用于临床诊断，但乳酸脱氢酶、β2微球蛋白（β2-MG）升高多见于PIL，有助于其与CD鉴别以及预后分析[39]。在组织学上，淋巴瘤的常见特征很明显，通常是低级别或高级别B细胞来源，且EBV通常阳性[40]。诊断多依靠组织病理活检及相关免疫组化，因部位特殊，多位于黏膜下层淋巴组织，位置深，活检阳性率仅43%～58%，因此需多部位、深挖活检提高诊断阳性率。随着基因蛋白组学研究的发展，近期一项研究发现CD、ITB和PIL的血清蛋白质组谱存在差异，如RAB32、NRP2、GOLM1、CLEC38等19种蛋白质在PIL和CD中存在差异表达，鉴定蛋白质可能有助于它们之间的临床区分[41]。

3.2 血管病

缺血性结肠炎是由于结肠供血不足或回流受阻引起结肠壁缺氧损伤所致，好发于中老年人，但也可能发生于年轻人，诱因如口服避孕药或耐力运动（如跑马拉松）等，患者多有高血压病、动脉硬化等基础病史，典型临床症状为急性腹痛后便血，症状与体征不相符，病程短，诊断多无困难，但在修复期和慢性期，其组织学变化可能与CD相似。内镜下根据缺血过程的持续时间和严重程度，表现不一。急性期表现为黏膜和黏膜下出血、水肿；慢性期表现为假息肉、假膜、假瘤或肠腔狭窄、黏膜颗粒状，随着病程的进展，分段分布变得明显[42]。与IBD 相比，缺血性结肠炎组织病理学相对缺乏慢性炎症细胞浸润。

大血管炎包括大动脉炎和巨细胞动脉炎，而系统性红斑狼疮和结节性多动脉炎主要累及中型血管。小血管炎包括免疫复合物性血管炎（如过敏性紫癜）和抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎，如显微镜下多血管炎、韦格纳肉芽肿病和嗜酸性粒细胞性多血管炎等，发病年龄小、多节段受累、黏膜溃疡和肠外受累需与IBD鉴别[43]。根据器官损伤模式、受累血管大小、受累组织的活检和血管成像结果进行诊断，血管炎也可与IBD同时发生。

白塞病是一种原发性血管炎，可累及动脉侧和静脉侧各种大小的血管，胃肠道可受累，回盲部受累多见，难与CD区分[44]。与CD不同的是，其在古丝绸之路附近地区的居民中最常见，与HLA-B51等位基因有关[45]。临床特征有复发性口腔溃疡、复发性生殖器溃疡、眼部表现（葡萄膜炎最常见）、皮肤损伤、神经系统受累等，而肠管狭窄、瘘管、脓肿、肛周疾病少见；内镜下溃疡多呈圆形、卵圆形或不规则形，溃疡较深呈穿透性、周边清楚、周边隆起；组织病理学中可见血管炎，而肉芽肿极少见[46-47]。

3.3 药物性损伤

已知与胃肠道副作用相关的药物包括氯化钾、磷酸钠肠道制剂、化学治疗剂如阿霉素、长春新碱、顺铂和5-氟尿嘧啶、麦角胺衍生物、巯基嘌呤、口服避孕药、大麻、甲基多巴、青霉素、地高辛等，作用机制多样；内镜下表现具有非特异性，如水肿、红斑、糜烂，偶有溃疡和狭窄；组织学表现多样，如淋巴细胞性结肠炎、胶原性结肠炎、缺血、假膜性结肠炎、嗜酸性结肠炎或IBD的特征[48]。

由非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）引起的上消化道损伤众所周知。然而，下消化道损伤也很常见，尽管通常是亚临床损伤，但其与IBD类似[49]。内镜下特征有红斑、糜烂、出血和界限清楚的溃疡，呈斑片状分布，多见于回盲部。如有离散样溃疡，周围黏膜正常，应怀疑甾体抗炎药或其他药物引起[50]。极罕见的横膈膜疾病，主要影响空回肠，很少累及近端结肠，高度提示NSAID所致[49]。

免疫抑制剂如伊匹单抗可用于晚期肿瘤的治疗，免疫介导的不良事件包括类似IBD的小肠结肠炎[51]，可影响多达21%的患者，甚至可能导致穿孔或结肠切除，中位发病时间为给药后的50 d，内镜下病变通常广泛而严重，79%可出现溃疡[52]，甚至一些药物如利妥昔单抗可能导致已存在的IBD加重，甚至促进新IBD发生。

内镜如被戊二醇污染会在0.1%～4.7%的病例中导致不同严重程度的化学性结肠炎[51]，严重情况下，患者在结肠镜检查后48 h出现腹痛、血性腹泻和直肠出血。再次内镜检查显示非特异性糜烂、黏膜溃疡和类似IBD，甚至有缺血外观的纤维蛋白出血性渗出物。症状出现与48 h内的内镜检查之间的时间关系是诊断的关键。组织学上，上皮糜烂与化脓性渗出物有关，但隐窝结构保持不变。固有层含有外渗的红细胞，伴有血管充血和泡沫状巨噬细胞。这种急性化学性结肠炎具有自限性，支持治疗可在5 d至7 d内消退[53]。

3.4 放射性肠炎

常规腹盆腔放疗后，2%～5%可出现慢性小肠损伤，而结直肠损伤高达30%，暴露后2周内为急性肠损伤，暴露后6月至5年以上为慢性肠损伤，直肠和乙状结肠受累最常见[54]。急性放射性损伤内镜表现为肠黏膜充血水肿、脆性增加、红斑、溃疡；慢性损伤可见黏膜萎缩和毛细血管扩张，而狭窄、穿孔、瘘管并不常见[55]。纤维化、间质透明化、血管扩张和血管肌内膜增生等组织学特点有助其与IBD鉴别诊断，而辐射暴露史对诊断至关重要[56]。

3.5 其他

转移性结肠炎是一种医源性炎症性疾病，见于结肠段盲端，多发生于结肠切除术后一年，IBD、憩室病、结肠动力障碍或结肠癌等疾病均可见，肠道连续性恢复后可自行消退。内镜可表现为非特异性肠道炎性改变、红斑、结节、炎性息肉、狭窄及口疮样溃疡等，肉眼可见的结节对应的组织学为突出的淋巴滤泡（无论有无生发中心）是其典型特征，但为非特异性[57-58]。

硬化膜炎有多种原因，比如腹部手术或创伤、自身免疫疾病、副肿瘤综合征、缺血和感染等[59]，临床可表现为腹痛、腹部肿块、肠梗阻、缺血和腹泻，与CD相似。腹部CT或MRI扫描可见脂肪坏死和肿瘤假包膜征，被认为是其特异性表现。病理特征是肠系膜的纤维性收缩、脂肪坏死、慢性炎症。大多预后良好，约20%可转化成慢性病程[60]。

4 结语

目前IBD的鉴别诊断仍是一个难题，IBD与其类似疾病之间的鉴别需要进行全面的临床评估，包括详细完整的病史，完善检查如常规检查、内镜、组织病理学、微生物学、血清学、影像学、粪便和血清生物标志物检查以及随访观察，从而提高诊断率，减少漏诊率和误诊率，使IBD患者获益。