头孢哌酮/舒巴坦致凝血功能障碍的相关因素研究进展

韦玲云，韦铁猛，覃艳芬，梁 俏，石晓丽 (.河池市人民医院药学部，广西 河池 547000；.河池市卫生学校，广西 河池 547000；3.大连大学附属中山医院药剂科，辽宁 大连 600)

头孢哌酮/舒巴坦由头孢哌酮和舒巴坦组成，其中头孢哌酮属于第3代头孢菌素，具有抑制细菌细胞壁合成的功效。头孢哌酮易被β-内酰胺酶水解，舒巴坦可抑制酶活性，增强头孢哌酮的耐酶性能及对肠杆菌、类杆菌的抗菌活性。头孢哌酮/舒巴坦抗菌活性强、抗菌谱广，其对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等具有较好的敏感性，是临床常用的抗菌药物之一[1-2]。随着头孢哌酮/舒巴坦的广泛使用，其所致的药物不良反应也引起广泛的关注。临床研究表明,头孢哌酮/舒巴坦可引起皮肤过敏、肝功异常、胃肠道反应及凝血功能障碍等明确的不良反应。与其他第3代头孢菌素相比，头孢哌酮及其制剂所引发的凝血功能障碍或出血等不良反应的报道逐年增加。报道显示，长期或大量使用头孢哌酮/舒巴坦可能引起凝血功能异常，严重者甚至会出现消化道出血、血尿、血小板减少性紫癜等血液系统异常情况的发生[3-5]。本文对头孢哌酮/舒巴坦致患者凝血功能障碍的影响因素进行综述，并对相关因素进行探讨，为临床治疗中更好地选择抗生素及预防不良反应提供依据。

1 头孢哌酮/舒巴坦抗菌谱与药动学/药效学特性

1.1 抗菌谱

头孢哌酮/舒巴坦是一种具有较强抗感染作用的复合制剂，抗菌谱广，抗菌活性强，主要用于呼吸道感染、软组织感染的治疗。临床上头孢哌酮主要用于重症耐药革兰阴性杆菌所致的部分或全身感染，对大部分革兰阴性杆菌均有较高的敏感性，对脆弱类杆菌等厌氧菌的作用则与亚胺培南、替门汀和甲硝唑相仿[6]。

1.2 药动学/药效学特性

叶显撑等[7]探讨人血浆中头孢哌酮浓度及药动学特点，结果表明，单剂量静脉滴注头孢哌酮1.5 g，t1/2为(1.77±0.28)h，平均滞留时间为(2.34±0.12)h，药时曲线下面积(0～10)为(300±56)mg/(h·L)。头孢哌酮/舒巴坦主要在肝脏代谢，头孢哌酮主要经胆汁排泄，小部分头孢哌酮和大部分舒巴坦经肾排泄[8]。

2 致凝血功能障碍的可能机制

维生素K可激活凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而使机体发挥凝血功能。当维生素K明显缺乏时，以上凝血因子由于不能羧化而失去凝血活性，导致凝血功能障碍[9]。头孢哌酮化学结构中含有N-甲基硫代四氮唑基团，该基团可直接抑制肝脏微粒体羧化酶与维生素K氧化还原酶，使维生素K的合成减少，导致凝血因子缺乏，使机体凝血功能发生障碍[10]。另外，头孢哌酮几乎不在体内代谢，近50%的药物由胆管排出并经肠道排泄，经过肠道时能够抑制正常菌群，近而抑制维生素K的合成，可能导致低凝血酶原血症，从而导致凝血功能障碍[11-12]。

体内二磷酸腺苷与血小板膜受体结合激活血小板凝聚作用，而头孢哌酮可与二磷酸腺苷相竞争，减弱其作用。头孢哌酮是一种免疫介导物也是一种半抗原，可破坏血小板，从而使血小板数量减少、功能下降，干扰血小板凝血过程。头孢哌酮也可影响微循环血管壁的通透性，使内皮细胞的间隙扩大、血管基底膜受损，血液通过细胞间隙和血管基底膜渗出血管外，最终导致出血[13]。头孢菌素类抗菌药物可干扰黏膜上皮细胞中的前列腺素合成，降低黏膜的屏障功能，头孢哌酮可能通过损害黏膜功能，引起出血[14]。

3 致凝血功能障碍的相关影响因素

3.1 急性生理和慢性健康状况Ⅱ评分与风险

急性生理和慢性健康状况Ⅱ评分(acute physiology and chronic health evaluation-Ⅱ score，APACHE-Ⅱ score)包括急性生理评分、年龄评分及慢性健康评分三部分，是目前临床应用最广泛的危重病病情评价系统，该评分系统可以从量化指标全面地反映患者的病情。研究表明APACHE-Ⅱ score可反应头孢哌酮/舒巴坦发生凝血功能异常风险的高低。APACHE-Ⅱ score≥15分，出现凝血功能异常的敏感度和特异度较高，且评分越高，发生凝血功能异常的风险越高。其原因可能是危重症患者常伴有营养不良、肠道菌群紊乱等问题，导致维生素K缺乏加重从而影响凝血功能[15-17]。

3.2 药物使用剂量

有研究发现β-内酰胺类抗菌药物对凝血功能存在一定影响，且影响程度与药物剂量成正相关，较大剂量(9.0 g/d)头孢哌酮/舒巴坦发生凝血功能异常的概率明显要高于使用常规剂量(6.0 g/d)。可见头孢哌酮/舒巴坦导致凝血功能异常与剂量呈正相关性[18]。

3.3 药物的联合使用

据报道，头孢哌酮/舒巴坦与利奈唑胺联用可加剧血小板减少，增加出血风险。其原因可能是头孢哌酮/舒巴坦加剧了利奈唑胺对血小板生成的影响，患者更易出现血小板减少症[19]。

3.4 肝肾功能

有文献对不良反应事件进行分析，结果显示肝肾功能不全是导致凝血功能障碍的高危因素。肝肾功能不全患者使用头孢哌酮/舒巴坦致凝血功能障碍，其原因可能是头孢哌酮/舒巴坦通过肝脏和肾脏排泄，一旦肝肾功能异常，导致头孢哌酮/舒巴坦在体内蓄积，影响维生素K代谢，从而影响凝血功能[20]。

3.5 进食情况

患者中、重度感染时，其消化功能更易受影响[21-22]。患者的肠道蠕动和吸收功能可由其进食的情况直接或间接反映出来，因此改善饮食对患者的疾病恢复及预后有密切关系。戴晓琴[20]等研究显示，在应用头孢哌酮/舒巴坦进行抗感染治疗的患者中，每日进食量<1 L的患者出现凝血功能异常的风险明显高于每日进食量≥1 L的患者。由此可见患者的进食情况是影响头孢哌酮/舒巴坦致凝血功能异常的因素。另一方面，头孢哌酮/舒巴坦致凝血功能异常的危险因素可能与患者的营养不良也密切相关[23-24]。

3.6 性别与年龄

有研究表明，在既往的头孢哌酮/舒巴坦导致凝血功能障碍的不良反应病例中60岁以上老年患者占大部分，并且男性患者明显高于女性，其原因可能是该人群用药机会较多，并且肝肾功能减退、APACHE-Ⅱ score结果较差等[25]。

4 发生凝血功能异常后的治疗

维生素K与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成密切相关，维生素K包括K1、K2、K3、K4等多种形式。其中维生素K1注射液在临床上常用于治疗维生素K缺乏引起的出血或长期应用广谱抗生素所致的体内维生素K缺乏等症[26]。

使用头孢哌酮导致的凝血因子缺乏，早期可以给予小剂量维生素K进行治疗。老年和无法正常饮食患者使用头孢哌酮/舒巴坦后，一般3～9 d可能出现维生素K依赖性凝血因子缺乏症，应每天给予维生素K1针剂20 mg进行治疗，严重时应适当补充凝血因子。

5 结 语

头孢哌酮/舒巴坦常见胃肠道反应、皮肤系统反应、肝酶异常、凝血功能异常等不良反应，多为轻或中度，但也可能出现凝血障碍甚至出血死亡[27]。主要原因为头孢哌酮的特殊结构，其结构中含有N-甲基硫代四唑基团，该基团在体内代谢可消耗维生素K，因大部分头孢哌酮经胆汁排泄，其可抑制肠道正常菌群，导致肠道内维生素K的合成减少，从而引起维生素K缺乏性凝血功能障碍，临床表现为出血征象和凝血酶、凝血酶原时间等凝血指标的异常。因此，临床应用头孢哌酮/舒巴坦进行抗感染治疗时临床医师、药师应当充分掌握其不良反应，为临床安全用药提供一定的循证医学依据。

临床使用头孢哌酮/舒巴坦治疗前，临床医师、药师应充分了解患者抗凝或抗血小板药用药史、基础疾病、肝肾功能等情况，充分掌握头孢哌酮/舒巴坦对血液系统的作用机制与危险因素，权衡利弊合理选用头孢类抗菌药物。用药过程中应密切监测患者凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间等指标，及时评估出血风险与临床表现，密切监测生命体征，避免致死性出血事件的发生。护理过程中应注意观察注射部位及皮下出血情况，并做好患者用药指导，如有便血、尿血等情况，必要时给予适量维生素K补充治疗，微生态调节剂调节肠道菌群，预防消化道出血[28]。