IL-6水平对STEMI患者接受直接PCI术后30天新发心衰的预测价值*

陈祥洲 胡 正 陈 静

心力衰竭(Heart Failure，HF)依然是威胁人类生命健康的主要疾病之一，而ST段抬高型心肌梗死(ST-segment Elevation Myocardial Infarction，STEMI)是HF的常见病因，STEMI后并发HF的患者往往预后较差，且需要频繁住院治疗[1, 2]。尽管随着经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous Coronary Intervention，PCI)的广泛普及，HF的发病率开始明显下降，但是相较于其他HF患者，STEMI后并发HF的患者死亡风险更高[3]，故在直接PCI术后早期预测HF的发生并采取相应措施可以极大地改善这类患者的预后。STEMI后HF的发生和进展受到多种因素的影响，其中炎症反应起到了关键性作用，促炎细胞因子水平的升高往往与不良预后相关[4]，目前尚无有效的生物标志物能够预测STEMI患者直接PCI术后的新发HF[5]。白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)作为一种可溶性细胞因子，通过与IL-6受体(IL-6R)和gp130蛋白组成的独特受体系统结合，在炎症反应、免疫和造血等方面发挥着多种生物学效应[6]。既往研究已经证实，相较于非HF的患者，HF患者的IL-6水平更高[7]。有临床试验表明，IL-6水平的升高与急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndrome，ACS)患者的不良结局有关，还可能增加稳定型心绞痛患者发生HF的风险[8, 9]。本研究旨在探索细胞因子IL-6对于接受直接PCI治疗的STEMI患者新发HF的预测价值，以便在临床工作过程中及时分辨出这些高危患者并积极地采取干预措施来改善患者的预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组

入选2021-05-2021-12于武汉大学人民医院行直接PCI治疗的125例STEMI患者。所有患者均取得书面知情同意书，根据IL-6水平将纳入者分为高水平组(IL-6≥14.52pg/ml,n=65)和低水平组(IL-6<14.52pg/ml,n=60)。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)临床表现、心电图、心肌肌钙蛋白水平变化等符合最新的STEMI诊断和治疗指南[10]；(3)在指南推荐的时间窗内行直接PCI治疗；(4)无HF病史；(5)治疗依从性好。排除标准：(1)凝血功能障碍或有严重的出血倾向；(2)妊娠和哺乳期妇女；(3)先天性心脏病，感染性心内膜炎，主动脉夹层，肥厚型梗阻性心肌病，心脏瓣膜病；(4)严重的肝肾功能不全；(5)恶性肿瘤或结缔组织病；(6)精神障碍性疾病。新发HF(Killip≥2级)的诊断标准：肺部听诊可闻及啰音，静息状态下出现呼吸频率增快，心脏听诊可闻及第三心音，胸部X线有肺淤血表现，N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-BNP，NT-proBNP)水平明显升高以及静脉应用利尿剂。

1.2 观察指标和方法

1.2.1 临床一般资料收集：患者入院后给予指南推荐的最佳药物治疗以及生活方式管理。从住院电子病历信息系统收集患者的基线资料，包括人口学信息，既往病史等，两组患者基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2.2 血液学指标检测：在患者行直接PCI手术前从动脉鞘内抽取动脉血并置于肝素抗凝管中，3 000r/min离心10min，分离血清，放入-80℃冰箱中待检。采用酶联免疫吸附法检测患者血清IL-6水平(试剂盒为武汉赛培生物科技有限公司，批号SP10234)。患者PCI术后转至重症监护病房，从肘静脉抽取5ml静脉血来进行血常规、肝功能、肾功能、NT-proBNP等相关指标的检测，所有检测均由武汉大学人民医院检验科完成。使用日本Olympus AU2700型全自动生化分析仪及配套试剂检测。

1.2.3 超声心动图：超声心动图在患者PCI术后4h内完成，由武汉大学人民医院超声科专业人员至患者床旁完成，并现场记录检查结果。均使用具备多脉冲调幅造影成像算法的 Philips 7C(Philips Medical Systems，Best，Netherlands)超声仪器及S5-1探头(1-5MHz)。

表1 两组患者基线资料比较

1.2.4 随访:随访时间为PCI术至术后30天，终点事件为新发HF，院内新发HF的时间主要通过参考病程记录和医嘱内容来确定，院外新发HF主要参考出院后的门诊病例以及电话随访。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组相关检查结果比较

入院时两组患者的心率、收缩压、舒张压、血肌酐(Scr)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、NT-proBNP等无显著差异(P>0.05)。高水平组患者白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(NEU)、谷草转氨酶(AST)以及IL-6水平均显著高于低水平组(P<0.05或P<0.01)。此外，高水平组的左心室射血分数(LVEF)显著低于低水平组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组患者检查结果比较

2.2 随访结果

125例患者直接PCI术后随访30天，随访期间有35例发生新发HF，新发HF的发生率为28%。高水平组和低水平组PCI术后新发HF的发生率分别为44.60%和10.00%，差异有统计学意义(χ2=9.758,P<0.01)。

Kaplan-Meier生存分析结果显示，高水平组的新发HF发生率明显高于低水平组，差异有统计学意义(P<0.01)，见图1。

图1 两组患者PCI术后新发HF的发生率比较2.3 新发HF影响因素的Cox回归分析

以各相关指标正常参考值为界进行单因素Cox回归分析，结果显示年龄、LVEF、NEU、NT-proBNP以及IL-6水平是STEMI患者接受直接PCI术后30天新发HF最为显著的影响因素。多因素Cox回归分析结果显示，LVEF、IL-6、年龄以及NEU是STEMI患者接受直接PCI术后30天新发HF的独立危险因素(P<0.05)，详见表3。

表3 STEMI患者接受直接PCI术后30天新发HF影响因素的Cox回归分析

3 讨 论

STEMI后新发HF依旧是临床上较为常见和严重的并发症，考虑到患者的预后较差以及较高的再住院率[11]，早期识别这些高危患者显得尤为重要。本研究为一项小样本队列研究，旨在评估IL-6水平对接受直接PCI的STEMI患者30天新发HF的预测价值。

既往研究表明，IL-6水平与ACS的不良心血管事件相关，Fanola等[8]发现，经对数转换的IL-6的水平每增加一个标准差，不良心血管事件的风险会增加10%，而心血管死亡以及HF的风险增加22%，这与本研究中高IL-6水平组新发HF的发生率更高相一致。APEX-AMI的亚组分析试验表明，对于STEMI患者，IL-6、hs-CRP以及NT-proBNP水平升高是90天死亡、休克以及心力衰竭的独立预测因子。而在本研究中，Cox单因素回归分析显示NT-proBNP与STEMI患者30天新发HF显著相关，而多因素Cox回归分析则显示无明显意义，这可能与本研究的样本量较小有关。另外，hs-CRP水平的升高也未表现出与新发HF显著的相关性，这似乎与之前的研究相矛盾[12]。然而Damman等[13]研究了多种生物标志物对于接受直接PCI的STEMI患者预后的预测价值，结果发现入院时CRP的水平并不能提供较好的潜在预测价值。这可能是由于研究的群体以及终点事件的定义不同所导致。既往研究表明，STEMI患者CRP水平一般在PCI术后2-3天达到峰值[14]。此外，CRP主要是在肝脏内产生，取决于IL-6的刺激，这从另一个角度表明了IL-6是比CRP更有预测价值的早期生物标志物[15]。

IL-6可以降低肌浆网内钙腺苷三磷酸酶信使RNA和蛋白质水平，从而导致与心肌肥大相关的舒张功能障碍从而进展为HF[16]。另外，IL-6可以诱导巨噬细胞基质金属蛋白酶-9(Matrix Metalloproteinase-9，MMP-9)的表达，从而促进异常胶原的合成与沉积，导致心肌细胞进行性纤维化和心脏重塑，是HF发生的重要机制之一[17, 18]。

STEMI患者通常都会伴随着外周血WBC增多，而NEU是外周血中主要的白细胞。O'Donoghue等[19]检测了2 865例STEMI患者的外周血NEU，结果显示较高的NEU与较差的血管造影结果相关，同时还会增加心血管死亡的风险，他们认为NEU可能与血栓和炎症通路存在大量交叉连接相关。Järemo[20]也证实了IL-6和可以预测急性心肌梗死的长期预后。

除了IL-6以及NEU之外，本研究发现年龄和LVEF也是PCI术后30天新发HF的独立预测因子。众所周知，衰老是一个持续性的生物过程，随着年龄的增长，各种心血管疾病的发生率也随之增加[21]。先前的研究发现，STEMI患者院内死亡率和HF的发生率随着年龄的增长而增加[22]，这与本研究的结果相一致。长期以来，LVEF一直被认为是冠状动脉疾病患者死亡率的重要预测因子之一[23]，Bosch等[24]研究了早期的LVEF水平对于ACS患者预后的预测效果，将LVEF补充到TIMI评分模型可以提高死亡预测率，LVEF每降低1%，院内死亡率就会显著增加。Wu等[25]的研究也表明，对于接受直接PCI的STEMI患者，低LVEF与30天死亡和不良结局关系密切，本研究的结果进一步证实了LVEF对于接受直接PCI治疗的STEMI患者的预测价值。

本研究存在一些局限性。首先，纳入本研究的样本数量较少，若能进行多中心大样本研究则可以更加全面地了解IL-6与接受直接PCI的STEMI患者预后的关系。其次，本研究并没有对IL-6进行连续性测量，考虑到IL-6对于心脏的多重效应，其动态变化或许对于接受直接PCI的STEMI患者的风险评估更加具有价值。最后，本研究的随访时间较短，IL-6对于接受直接PCI的STEMI患者远期预后的预测价值尚需进一步的研究来证实。

综上所述，本研究的结果表明，较高IL-6水平可能是接受直接PCI治疗的STEMI患者短期内新发HF较为有效的独立预测因子，它可以为临床医生提供一定的参考依据，帮助临床早期识别这些高危患者并采取个体化的治疗方案来改善患者的预后。

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本文第一作者简介：

陈祥洲(1997-)，男，汉族，硕士研究生，研究方向为冠心病、高血压