125I粒子近距离放疗治疗原发性肝癌的研究进展

钱超一 徐敏 郑家平 罗君

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是全球癌症相关死亡的第4大原因。在我国，HCC是第5位常见恶性肿瘤和第2位肿瘤致死病因。尽管技术的提升和早筛的普及使得许多高危患者获得积极监测和治疗，但是仍有10%～40%的HCC患者在疾病发现时已处于晚期[1-2]。晚期HCC患者可供选择的治疗方式是有限的，且预后通常很差[2]。在众多的治疗方式中，放射性125I粒子植入近距离放疗已成为不可切除肝癌患者的一个良好选择[3]。本文就近年来125I粒子植入治疗HCC的抗肿瘤机制、临床治疗模式、新技术研发和临床应用等领域的新进展作一综述，旨在为进一步深入研究125I粒子植入治疗HCC的作用机制和规范临床研究提供参考和方向。

1 125I粒子近距离放疗治疗HCC的抗肿瘤机制

125I粒子植入也称近距离放疗，在控制局部肿瘤生长方面有一定的作用。125I粒子可在1 cm范围内释放80%的能量，从而能在靶区释放有效剂量的同时减轻对靶区周围重要组织和器官的损伤[4]，即选择性地有效杀伤肿瘤细胞。其机制为125I粒子持续释放的低剂量γ射线能够直接破坏肿瘤细胞的单、双链DNA，造成肿瘤细胞损伤[4]。由于处于M期和G2期的肿瘤细胞对辐射敏感，而处于静止期的肿瘤细胞对辐射相对耐受，因此，间歇性照射可能恢复肿瘤细胞的增殖能力，导致疗效不佳和肿瘤进展。而125I粒子良好的半衰期使其可以持续释放射线，能够实现对肿瘤细胞的持续杀伤作用[5]。

体外实验发现125I照射能显著降低HCCLM3和SMMC-7721细胞系的瓦博格效应（Warburg effect），并通过上调miR-338抑制肝脏型磷酸果糖激酶（phosphofructokinase-1 liver type,PFKL）的表达发挥抗肿瘤作用[6]。有丝分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）信号通路也被认为与125I粒子治疗疗效有关[7]。125I粒子治疗后，血清肿瘤标志物水平降低、Th1/Th2水平升高也可能与治疗效果相关[8]。也有研究显示125I粒子植入能激活CD3+和CD4+细胞分化簇，从而产生抗肿瘤免疫反应。这些研究提示125I粒子治疗可以通过多种途径影响肿瘤细胞的生长和侵袭，发挥抗肿瘤的作用。

2 125I粒子近距离放疗联合其他治疗模式治疗HCC

2.1125I粒子近距离放疗联合肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）治疗不伴门静脉癌栓（port vein tumor thrombosis，PVTT）的早、中期HCC TACE是目前指南推荐的中、晚期HCC患者有效的治疗方式之一[9-10]，联合125I治疗能进一步提升疗效。Chen等[11]发现125I粒子近距离放疗联合TACE与单独TACE治疗相比，患者的中位总体生存时间（overall survival,OS）和无进展生存时间（progression-free survival,PFS）均显著延长（分别为42个月比23个月，16个月比8个月）；125I粒子近距离放疗联合TACE的客观反应率（objective response rate,ORR）明显高于单纯TACE治疗，提示125I粒子近距离放疗联合TACE是一种安全有效的治疗方式。对于早、中期HCC患者，TACE联合125I粒子近距离放疗也显示出一定的治疗获益。Chen等[12]通过倾向匹配分析和逆概率加权法比较125I粒子近距离放疗联合TACE与TACE联合射频消融术对早、中期HCC的疗效，发现两组的中位OS和PFS均没有统计学差异，提示125I粒子近距离放疗联合TACE对早、中期HCC患者也可能是一种有效的治疗方式。

在HBV相关肝癌患者中，125I粒子近距离放疗联合TACE+抗病毒治疗与TACE+抗病毒治疗相比能更有效地抑制HBV DNA复制，改善肝功能，增强HBV相关肝癌患者的疗效[13]。这些研究也提示，对于部分不适合或者不愿意接受手术切除或TACE联合射频消融术治疗的患者，125I粒子近距离放疗联合TACE也是一种可选择的治疗方式。

腹腔镜肝切除术（laparoscopic liver resection,LLR）目前已广泛应用于各种良、恶性肝肿瘤切除，但是对于处在挑战性位置的HCC，LLR仍有较高的技术要求[14]。最近的一项回顾性研究发现125I粒子近距离放疗联合TACE对无法切除或不适合消融的尾状叶HCC有一定的疗效，联合治疗患者的1年、3年和5年生存率分别为100.0%、63.2%和11.1%，ORR为60.0%。多因素分析发现巴塞罗那分期（Barcelona clinic liver cancer,BCLC）B期和肿瘤直径＞3 cm是两个重要的预后相关因素[15]。目前125I粒子治疗处在挑战性位置（邻近胆囊、膈穹窿、胃肠道、心脏、大血管和肝门等）的HCC时，安全性是最令人关注的问题。上述研究显示125I粒子近距离放疗联合TACE没有出现严重的并发症。其他研究也提示125I粒子植入治疗TACE后复杂位置的残余存活灶是安全、有效的[16-17]。

总之，对于早、中期HCC，125I粒子近距离放疗联合TACE治疗效果优于单纯TACE，并能提高乙肝相关HCC的抗肿瘤疗效。对于一些位置特殊的难治性HCC，125I粒子近距离放疗联合TACE更显示出独特的优势。

2.2125I粒子近距离放疗治疗晚期HCC

2.2.1125I粒子条近距离放疗治疗伴PVTT的晚期HCC PVTT被认为是HCC患者预后不良的因素之一，研究显示伴有PVTT的患者预期生存时间仅为2～4个月[18]。因此，合适且有效的治疗手段对改善患者的预后具有重要意义。先前的一项前瞻性、随机临床试验比较了125I粒子近距离放疗联合TACE与单纯TACE治疗伴PVTT的HCC患者的疗效，结果发现联合治疗组90 d、180 d和360 d的累积生存率优于单纯治疗组（97.6%比92.5%、58.9%比30.7%和12.3%比0%）（均P＜0.05）[19]。

相比于传统粒子植入，最新研发的螺旋形125I粒子条可以自我附着并固定在门静脉中，而不需要植入支架[20]。一项研究显示螺旋形125I粒子条植入联合TACE对门静脉主支癌栓（main portal vein tumor thrombosis,MPVTT）的ORR为42.3%，疾病控制率（disease control rate,DCR）为84.6%，而肝脏病灶的ORR和DCR分别为34.6%和46.2%[21]。考虑到MPVTT是通过侵犯门静脉小分支而形成的，因此对分支癌栓的治疗有助于延缓MPVTT的形成。Wang等[22]将125I粒子同时植入门静脉和分支癌栓内，结果显示125I粒子近距离放疗联合TACE治疗组的ORR和DCR优于单纯TACE组（52.4%比4.0%，P＜0.05；85.7%比32.0%，P＜0.05）。生存分析显示联合治疗组的中位OS比单纯TACE组要长（9.8个月比5.2个月，P＜0.05）。以上结果提示125I粒子近距离放疗联合TACE对治疗有MPVTT的HCC患者是安全、有效的。目前涉及的125I粒子近距离放疗联合TACE的研究多为回顾性、小样本的研究，因此仍需要大规模、前瞻性的随机对照研究进行验证。

经颈静脉肝内分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS）已被广泛用于治疗门静脉高压症[23]。研究发现125I粒子近距离放疗联合TACE/肝动脉栓塞术（transcatheter arterial embolization,TAE）联合TIPS能有效治疗MPVTT，降低并发症和支架再狭窄的发生率，从而改善患者的生存预后[24]。

索拉非尼是HCC治疗领域率先被批准使用的经典靶向药物，使许多晚期HCC患者得到生存获益[25]。Li等[26]采用血管内植入门静脉支架+125I粒子近距离放疗+索拉非尼联合TACE（PVS-125I-TACE-Sorafinib）治疗，治疗后18例患者的中位肿瘤进展时间（time to progression,TTP）为7.0个月，中位OS为10.0个月。门静脉支架的植入能及时恢复阻塞的门静脉血流，可以进一步降低肝衰竭和上消化道出血的风险；125I粒子近距离放疗可以持续杀伤门静脉癌栓内的肿瘤细胞，联合TACE及索拉非尼可以进一步增强抗肿瘤的效应，从而进一步提升疗效。

综上所述，植入门静脉支架开通门静脉的同时行125I粒子近距离放疗联合TACE或TIPS或索拉非尼系统治疗等手段均能提高伴有PVTT晚期HCC的肿瘤局部控制率，延长支架通畅时间和中位OS。

2.2.2125I粒子近距离放疗治疗伴恶性梗阻性黄疸（Malignant obstructive jaundice,MOJ）的晚期HCC125I粒子近距离放疗在HCC伴发MOJ的治疗中也具有一定的作用。Wang等[27]评价了TACE+胆道支架+125I粒子近距离放疗（联合组，21例）和TACE+单纯胆道支架（对照组，33例）治疗HCC伴MOJ的安全性和有效性，结果显示联合组的中位支架通畅时间明显长于对照组，中位OS也明显长于对照组，提示胆道支架联合125I粒子近距离放疗对伴有MOJ的HCC是安全有效的，并能改善支架通畅时间和中位OS，值得临床进一步推广。

2.2.3125I粒子近距离放疗治疗伴骨转移癌性骨痛的晚期HCC125I粒子近距离放疗也能有效地缓解伴癌性骨痛的晚期HCC患者，减少止痛药的用量，抑制局部肿瘤的发展，提高患者的生活质量。费伦等[28]研究显示，经皮组织间植入125I粒子治疗9例晚期HCC伴癌性骨痛骨转移瘤，临床观察到治疗组（粒子植入组）的镇痛显效率为36.2%，高于对照组（内科药物镇痛组）的4.2%；病灶治疗的临床有效率为93.3%，高于对照组的8.3%，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

可见，125I粒子近距离放疗在治疗肿瘤的同时也能实现缓解疼痛，进一步提升了晚期HCC患者的生存质量。

3 125I粒子近距离放疗治疗HCC的放射剂量学以及精准植入技术的研究进展

3.1125I粒子近距离放疗治疗HCC的放射剂量学最新研究进展 迄今为止，国内外对于放射性125I粒子近距离放疗治疗HCC还没有统一的剂量标准，更没有形成规范性的治疗指南和规范，无统一的最佳处方剂量和粒子的最佳活度。张大为[29]针对放射性125I粒子植入内放疗治疗HCC的放射剂量学进行对照研究，他们将研究设立两个剂量组，140 Gy和100 Gy，研究显示：总疗效方面，140 Gy组治疗后缓解率46.88%、总有效率68.75%，100 Gy组缓解率53.12%、总有效71.87%，两组比较差异无统计学意义（均P＞0.05）；两组治疗后AST、ALT、谷氨酰转肽酶、甲胎蛋白等指标较治疗前均有明显地降低，治疗前后比较差异均有统计学意义（均P＜0.05)，140 Gy组治疗后AST、ALT、谷氨酰转肽酶、甲胎蛋白较140 Gy组治疗后改善更加显著（均P＜0.05）；生活质量方面，140Gy组提高率18.75%、总有效率43.75%，100 Gy组提高率46.87%、总有效78.28%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后上腹不适、胃肠道出血、腹水、胆汁瘘、严重肝损害发生率比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。这证实了125I粒子近距离放疗治疗晚期HCC，100 Gy的处方剂量对于术后肝脏的区域不良反应较轻，并发症少，对患者全身系统影响较少，为临床处方剂量的选择提供了一个新的建议。

张国正等[30]在放射剂量对HCC肿瘤局部控制（disease control rate,DCR）的影响方面进行了多因素研究分析，结果发现影响肿瘤DCR的诸多因素，如性别、年龄、肿瘤大小、粒子数量、粒子分布模式（分巴黎布源模式和蒙特卡洛布源模式两种），以及粒子植入术后即刻剂量（dose,D）90等6个因素采用非参数二分类logistic多因素分析。D90剂量是唯一影响DCR的关键参数，即D90≥110 Gy的足量周边匹配剂量才能保证良好的临床疗效。

目前125I粒子近距离放疗治疗HCC的放射剂量学研究还处于初步阶段，需要进一步开展多中心前瞻性的临床研究来为临床标准化治疗提供依据。

3.2125I粒子近距离放疗治疗HCC的精准植入技术研究进展 由于传统的125I粒子近距离放疗是在术中直视下或影像引导下实施的，术中肝脏由于受呼吸运动和肋骨阻挡等因素影响，另外穿刺针及粒子排布的质量有赖于穿刺者的经验和技术水平，难以达到术前计划的处方剂量要求，容易出现剂量冷、热点，导致因剂量不足产生肿瘤复发或剂量过高引起放射性坏死，不能确保治疗靶区和危险器官剂量学合理分布，无法实现粒子植入手术的质量控制和同质化管理，限制了这一技术的推广。研究发现，利用3D打印进行个体化模板设计，通过现代影像学技术、计算机技术和导航系统的辅助，可避免人为操作的误差，提高粒子植入治疗精确度，建立标准化、规范化治疗模式，从而提高治疗效果，降低不良反应的发生率，有利于开展临床研究和技术推广。尤其是3D打印非共面模板（3D-printing non co-planar template,3D-PNCT）引导下穿刺可避开肋骨阻挡，安全、准确地完成术前预定布源穿刺。在手术安全性和精准性等方面，非共面个体化模板显著优于共面模板。

杨腾蛟[31]初步临床研究显示，研究组（3D-PNCT辅助下粒子植入组）较对照组（徒手植入组）的手术时间更短，CT扫描次数较对照组更少，差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组的D90和D100更接近处方剂量，体积（volume,V）100更接近100%，V150较对照组小，剂量分布更加精准，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的3个月治疗有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组均未出现严重并发症；研究认为实施3D-PNCT辅助下粒子植入，治疗更加简单、高效，为规范化粒子植入提供了有效工具，较徒手植入更安全可行。

对于位置固定、浅表的肿瘤使用3D打印模板辅助穿刺可较好地完成手术计划，但是针对诸如腹部肝脏等的3D打印模板辅助的粒子植入尚存在诸多问题有待解决[32]，具体表现为：（1）模板复位困难；（2）运动器官难以精准定位；（3）在较长的模板制作过程中肿瘤本身可生长变大或因其他辅助治疗而变小，而模板不能术中改变治疗计划；（4）对于位置较深的肿瘤由于穿刺路径较远，针道易产生偏移，副损伤可能性随之加大等。因此需要临床优化上述诸多关键技术难题，并进行攻关，逐一优化和解决，建立有效的操作流程，成为可计划、可控制、可评估的标准近距离放疗技术，最终实现安全、有效的精准植入，从而为后续临床推广和应用打下坚实的基础。

4 小结和展望

综上所述，125I粒子近距离放疗治疗HCC的部分抗肿瘤机制明确，然而尚存在其他抗肿瘤信号通路影响疗效、某些生物标志物可能在预测疗效中显示出一定的价值等问题，需要进一步验证。

临床上125I粒子近距离放疗联合TACE等其他治疗手段在早、中、晚期HCC中展现出一定的价值；另外，125I粒子近距离放疗技术的研发和临床推广也显示出很大应用前景。但是由于有限的样本量和回顾性研究存在的偏倚，以上结果仍需要大样本、前瞻性的随机对照研究来加以验证。

此外，笔者认为，确保更精准125I粒子近距离放疗（放射剂量学研究、3D-PNCT辅助精准植入技术等）的质量控制等也是今后研究的热点。