精神科激越症状的诊治进展

翟倩 丰雷

激越是一种综合征，包括躁动、易怒、焦虑以及缺乏特定目的的运动或言语过度或增多[1]，可表现为对刺激、身体或言语攻击和非攻击性行为的反应增强[2]。在实际临床中，激越症状的出现往往导致患者住院时间延长，医疗成本增加[2]。美国精神医学学会认为激越是精神分裂症行为特征的一个组成部分，也是诊断躁郁症的一个标准[3]。在美国，约21%的精神科急诊患者存在激越症状[4]。最近一项欧洲研究发现，2014年的某1周内，在3个国家27家中心的精神科急诊就诊患者中，9.4%因急性激越就诊[5]。急性激越在精神科急诊和住院患者中较为常见，严重激越的患者可表现为冲动攻击、自伤等行为[6]。某研究对1 000起精神病院暴力事件进行分析发现，约29%的事件是由伴明显激越症状的患者引起的[7]。因此，临床上应尽早识别并干预患者的激越症状，以防止攻击行为的发生。目前国内外关于激越症状药物治疗的系统性、规范性研究较少，本文就精神科激越症状的发生机制、评估工具、处理原则及药物治疗进展作一综述。

1 激越的相关因素及发生机制

激越的发作往往是突发的、难以预测的。导致激越发生的因素很多，既可以是精神障碍本身的表现，也可以是精神科药物的不良反应，也可以是躯体疾病（如脑部疾病、内分泌疾病等）的伴随症状，甚至可以是精神活性物质（如苯丙胺、可卡因、乙醇等）中毒或戒断反应[2]。目前关于激越的生物学机制尚不清楚。研究表明，脑内多巴胺、去甲肾上腺素能神经活性增强以及γ-氨基丁酸能神经活性低下可能是急性激越发作的机制[8]。此外，5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神经活性异常也可能与激越的发生有关[8]。

2 激越的评估工具

临床上常用的激越评估量表包括自评量表和他评量表，其中常用的医用他评量表包括阳性及阴性症状量表-兴奋因子分量表（positive and negative syndrome scale-excited component subscale，PANSS-EC）[9]、行为活动评定量表（behavioural activity rating scale，BARS）[10]、外显激越严重度量表（overt agitation severity scale，OASS）、外显攻击行为量表（overt aggression scale，OAS）[11]、护理激越评估记录表[12]等。其中PANSS-EC是临床上应用最广泛的激越评估量表，主要用于评估激越的严重程度；BARS用于评估激越严重程度及治疗效果，仅1个条目，使用简单，非精神科专业人员也能掌握；OASS和OAS主要用于评估精神病性激越的严重程度；对于急性激越发作的患者往往难以完成自评量表，临床上常用护理激越评估记录表来全面评估患者激越表现[12]。

3 激越的处理原则

对急性激越患者的干预，首先应尽快恢复情绪平静，以避免其出现攻击行为而危害自身或他人安全[13-14]。在过去，急性激越的控制往往需要机械性的身体约束和隔离。然而，这种方法可能不是最合适或最符合伦理学的治疗方案，而且可能损害医护与患者之间的治疗关系[14]。在德国，对患者实施身体约束由于触犯法律而受到限制[15]。目前，相关指南建议控制急性激越的方法首选安抚患者情绪，其次是药物治疗，而身体约束应作为最后的选择[1]。在紧急情况下，对于配合的患者建议自行服用非侵入性药物治疗。口服/舌下或吸入途径是配合患者的首选，而注射药物一般用于不能充分配合的患者。如果劝说安抚、药物治疗仍然无效，则可以考虑采取身体约束。

总之，精神分裂症或躁郁症患者急性激越治疗方案的核心原则是早发现、早干预；优先考虑劝说安抚和药物控制，避免采取强制措施；与患者建立和维持合作关系，并在治疗决策中纳入患者的意见，保护和加强患者与医疗服务提供者之间的治疗联盟[14]。

4 激越的药物治疗

激越药物的选择通常是基于患者实际情况和临床医生的经验，选择单用或联合使用多种精神药物。目前用于激越症状治疗的药物主要有第一代抗精神病药物、第二代抗精神病药物、苯二氮卓类药物等。

4.1 第一代抗精神病药物 第一代抗精神病药物已被广泛应用于急性激越的治疗。目前研究较多的药物包括氟哌啶醇和一种新型吸入制剂洛沙平。此外，第一代药物中如氟奋乃静（静脉注射）[16]、氯丙嗪（肌肉注射）[17]、氟哌利多（静脉或肌肉注射）[18]等均证实对激越症状有效。

4.1.1 氟哌啶醇 它是丁基苯酚类的高效典型抗精神病药物，主要通过拮抗多巴胺D2受体来发挥作用。由于缺乏选择性，氟哌啶醇也可能与中枢神经系统的其他受体进行结合，包括肾上腺素能受体和sigma受体[19]。氟哌啶醇给药途径包括口服、肌肉注射和静脉注射。由于口服用药起效慢，因此在控制激越症状时首选注射途径[19]。一般在给药后30～60 min起效，常用剂量为10～20 mg/d。

氟哌啶醇可以快速缓解患者的激越症状，且不会引起明显的镇静或认知功能障碍。尽管它属于第一代抗精神病药物，但在快速控制急性激越症状方面相较于非典型药物有很多优点：（1）无论剂量高低，除锥体外症候群外，其他不良反应较少，而且过量服用很少会危及生命。（2）氟哌啶醇无明显的血流动力学效应，很少影响患者的血压和心肌收缩力，而且不会引起肺换气不足[19]。但是值得注意的是，氟哌啶醇可能会延长QTc间期，导致致命的心律失常；同时也可能降低癫痫发作的阈值，引发恶性症候群。但这些不良反应并不是氟哌啶醇独有的，其他抗精神病药物（如齐拉西酮、利培酮、氯氮平、奥氮平等）也可能出现，甚至发生率可能更高[20]。

然而，使用氟哌啶醇控制急性激越也存在一定问题：（1）氟哌啶醇即使在很低的剂量下也能饱和多巴胺D2受体，因此它的疗效不依赖于剂量；同时增加剂量也会大大增加锥体外系反应的发生率[21]。（2）氟哌啶醇可以引起患者主观烦躁、静坐不能，反而加重患者激越症状[21]。

4.1.2 洛沙平 它具有非典型抗精神病药物的特征。洛沙平是一种多巴胺D2受体以及5-HT 2A受体拮抗剂，其代谢产物7-OH洛沙平对多巴胺D2受体的亲和力比洛沙平高5倍[22]。2012年，美国FDA批准吸入制剂洛沙平用于成人精神分裂症或Ⅰ型躁郁症激越症状的急性治疗，最大剂量为10 mg/d[23]。2013年，欧洲药物管理局批准吸入制剂洛沙平用于成年精神分裂症或Ⅰ型躁郁症患者轻中度激越的急性治疗，使用剂量为5 mg/次，允许2 h后重复使用[24]。值得注意的是，吸入制剂洛沙平在活动性肺病（如哮喘或慢性阻塞性肺病等）患者中禁用[22]。

笔者归纳了吸入制剂洛沙平在控制急性激越方面的优势，主要有以下几点：（1）吸入方式给药类似于静脉给药，能快速起效。某研究证实吸入制剂洛沙平可以在10 min内逐渐起效[25]。（2）它能降低患者的全身接触水平，与其他给药途径相比，与药物相关的不良反应（如锥体外系反应等）的发生风险较低[25]。对2个Ⅲ期研究数据进行分析，结果显示患者吸入洛沙平2 h的治疗反应（PANSS-EC减分率≥40%）明显优于安慰剂组[26]。一项随机对照研究纳入357例中重度激越患者（包括精神分裂症297例和双相情感障碍1型60例），其中采取吸入洛沙平、肌肉注射阿立哌唑治疗分别179、178例，结果显示洛沙平在缓解精神分裂症或躁郁症患者急性激越症状方面较阿立哌唑更有效且起效更快，患者对这两种治疗方式均耐受良好[27]。某研究比较了吸入制剂洛沙平与氟哌啶醇、齐拉西酮的疗效，结果显示洛沙平起效更快，能减少苯二氮卓类药物的使用，且患者的耐受性更好[28]。此外，吸入制剂洛沙平的常见不良反应有喉咙刺激、任何类型的急性锥体外系反应和支气管痉挛等[22]。

由于吸入制剂洛沙平便利、起效快，有望作为一种自我管理的药物在社区使用，以便精神分裂症或躁郁症患者在紧急情况下对激越实施早期干预，快速控制激越行为[27]。

4.1.3 其他典型抗精神病药物 珠氯噻醇醋酸酯注射液是另一种高效价的典型抗精神病药物。与氟哌啶醇相比，它的作用持续时间更长（48～72 h），起效时间也更长，镇静作用更强。然而，它对血流动力学有一定的影响，通常导致低血压的发生[29]。低效价的典型抗精神病药物如氯丙嗪等曾用于快速镇静，但由于其具有与注射剂量相关的不良反应，目前极少用于临床。由于这些药物均为α1受体拮抗剂，对未产生耐受的患者可能引起明显的低血压，甚至可能导致循环衰竭，在紧急情况下使用时务必格外小心。但是这些药物在引起静坐不能、肌张力障碍等不良反应方面要优于氟哌啶醇[30]。

4.2 第二代抗精神病药物 第二代抗精神病药物主要作用于多巴胺和5-HT能系统，其中一些在胆碱能和组胺能受体上有活性。虽然它们的受体结合特征在不同药物之间可能存在很大差异，但这类药物主要区别于第一代抗精神病药物，因为5-HT受体的作用，患者发生急性锥体外系反应的风险较低，而对于代谢的影响较为明显。阿立哌唑、奥氮平、齐拉西酮等第二代抗精神病药物已被一些研究用于精神病或躁狂患者激越症状的急性处理，其中阿立哌唑的肌肉注射制剂被美国FDA批准用于急性激越的治疗[31]。

4.2.1 阿立哌唑 它是多巴胺D2受体和5-HT 1A受体部分激动剂、5-HT 2A受体拮抗剂。阿立哌唑是唯一不会引起高催乳素血症的抗精神病药物，这表明阿立哌唑对多巴胺能信号的影响与其他抗精神病药物完全不同，但也会导致静坐不能等锥体外系反应[31]。

在双相情感障碍急性激越患者的研究中，阿立哌唑与劳拉西泮或安慰剂肌肉注射的疗效比较显示，阿立哌唑9.75 mg或15 mg（9.75 mg是治疗激越行为的理想剂量）与劳拉西泮2 mg的疗效相当，但劳拉西泮的镇静作用更强；在安全性方面，阿立哌唑15 mg组的不良反应发生率更高，主要有头痛、头晕等[32]。在精神分裂症患者激越症状的研究中，发现9.75 mg阿立哌唑与6.5 mg氟哌啶醇肌肉注射的疗效相当，且均优于安慰剂组[33]。

4.2.2 齐拉西酮 它对多巴胺D2受体、5-HT 2A受体、5-HT 1D受体具有拮抗作用，对5-HT 1A受体具有激动作用。齐拉西酮的作用时间很短（2～4 h），一般患者耐受性较好，不会引起过度的镇静或体重增加。但它也有一定的不良反应，包括头痛、头晕、恶心、延长QTc间期等，其中延长QTc间期可能导致致命的心律失常[31]。研究表明，10～20 mg齐拉西酮给药2 h内对精神分裂症患者激越行为的控制效果最好[31]。目前齐拉西酮被美国FDA批准用于精神分裂症急性激越的治疗。

4.2.3 奥氮平 它是一种强效镇静剂，作用时间可以持续24 h，常用于患者的长期维持治疗。奥氮平可以增加患者食欲，导致体重增加，并可能通过一种未知的机制促进代谢综合征的发展[34]。有研究比较奥氮平（20 mg/d）与阿立哌唑（15～30 mg/d）控制急性激越症状的疗效，结果显示奥氮平控制急性激越症状的疗效更好，但易引起代谢综合征、过度镇静等[34]。

4.2.4 喹硫平 它与多巴胺D2受体的亲和力较低，因此不会引起静坐不能或锥体外系反应。由于其突出的镇静作用，常用于控制急性激越和焦虑症状。尽管喹硫平已被证实能用于痴呆及其他精神障碍患者急性激越症状的治疗，但目前仍存在不少争议[35]。

4.2.5 利培酮 它是高亲和力的5-HT 2A受体、多巴胺D2受体、α1和α2肾上腺素能受体、H1组胺能受体的拮抗剂。利培酮口服液被多项研究证实能快速控制精神障碍患者急性激越症状，一般在用药15～120 min后得到改善[36]。但是目前关于利培酮治疗急性激越的研究规模较小，数据质量不高，因此口服利培酮治疗急性激越的效果有待进一步研究证实。

4.3 苯二氮卓类药物 苯二氮卓类药物是一类镇静催眠药物，在精神障碍中，苯二氮卓类药物的主要适应证是焦虑、失眠和惊恐障碍的短期治疗，临床上也常用于戒酒以及急性激越的快速控制。苯二氮卓类药物是典型的非选择性中枢神经系统抑制剂，会产生明显的、剂量依赖性的镇静、焦虑、感觉和运动障碍以及顺行性遗忘症等。但是在某些情况下，这些不良影响可能是有益的，最明显的是当这些药物用于急性激越患者的快速镇静时[37]。

苯二氮卓类药物通过对γ-氨基丁酸能A受体的变构调节作用产生抗焦虑和镇静作用。其中劳拉西泮、咪达唑仑是治疗急性激越最常用的药物。其中劳拉西泮可通过口服或肌肉注射给药来控制急性激越症状，起效时间约为15 min，总作用时间8～12 h，常用剂量为2～4 mg[37]。此外，也可以采取静脉给药方式，由于药物的高脂溶性导致化合物从血管间隙重新分布到脂肪组织，能立即起效，但作用时间也很短，约1 h。最近一项Meta分析阐明了咪达唑仑或劳拉西泮作为单一疗法或辅助疗法在成人精神病患者急性激越症状控制中的效果[38]。该研究涉及20个随机对照试验695例患者，没有严格限制给药方式，结果显示抗精神病药物较苯二氮卓类药物略显优势，两者联用较单独使用任何一类药物更有效。在临床实践中，苯二氮卓类药物（如劳拉西泮）与抗精神病药物（如氟哌啶醇）的联合使用并不少见。这种联用虽然有更大的过度镇静风险，但不良反应往往能够相互抵消。具体来说，苯二氮卓类药物可能易导致锥体外系反应，但对静坐不能有一定程度的保护作用，而氟哌啶醇可能对苯二氮卓类药物使用引起的反常激越具有预防作用[37]。

苯二氮卓类药物在短期内使用的潜在不良反应主要有肺换气不足、晕眩、极度镇静、口干、跌倒以及影响老年患者认知能力等。其中呼吸道不良反应（如静脉血氧饱和度下降等）在咪达唑仑中更为常见，这可能是因为咪达唑仑起效更快，半衰期更短，需要更频繁重复地给药造成的[38]。此外，长期使用苯二氮类药物的患者可能会出现某种程度的耐药现象，因此需要及时调整剂量[39]。

5 小结

严重的激越常伴有攻击行为，对患者自身、照顾者和医护人员均可能造成伤害。因此，尽早识别与干预十分重要。对于急性激越的治疗原则，应以劝说安抚、药物治疗为主，而限制约束作为最后的选择。目前，美国FDA批准用于急性激越治疗的药物有限，包括第一代抗精神病药物洛沙平和第二代抗精神病药物阿立哌唑、齐拉西酮。在实际临床中，氟哌啶醇、奥氮平以及苯二氮卓类药物也常用于急性激越的快速控制。每一种控制急性激越的药物都有其特点，受到药物预期疗效以及不良反应的影响，因此很难决定哪种药物最适合某一特定情况。因此，治疗必须是个性化的，并根据患者实际情况进行调整，直到患者症状得到控制为止。