下肢动脉硬化闭塞症腔内治疗的研究进展

吴子衡 潘军 邱宸阳 王冰 胡毓健

随着人口老龄化加剧，作为外周动脉疾病代表性疾病的下肢动脉硬化闭塞症（arteriosclerosis obliterans,ASO）越来越引起人们重视。这种疾病是由于下肢动脉粥样斑块形成阻塞血管后引起下肢供血不足，是全身动脉硬化病变的局部表现。作为一种慢性缺血性疾病，患者早期常表现为间歇性跛行，得不到及时治疗的患者往往会进一步发展成静息痛，下肢破溃、坏疽，甚至截肢死亡。本病的发病率持续增高，在70岁人群中达15%～30%[1]。ASO主要手术治疗方式分为传统手术治疗和腔内治疗。传统手术治疗方式常见的是动脉旁路移植术和动脉内膜剥脱术[2]。但由于传统手术治疗方式创伤较大，术后并发症发生率高，再加上患者通常年龄较大，难以耐受手术。而腔内治疗因其创伤小、恢复快等优点，目前已逐渐取代传统手术成为ASO的一线治疗方式。ASO的腔内治疗方式主要包括经皮腔内血管成形术（percutaneous transluminal angioplasty,PTA）球囊扩张或血管支架植入，药物涂层球囊扩张术（drug-coated balloon,DCB）和定向式斑块旋切术（directional atherectomy,DA）等，这些方式可以单独使用或与其他方式联合使用[3]。本文就ASO腔内治疗的研究进展作一述评。

1 ASO的腔内治疗

近年来不断发展的腔内治疗器械，使得介入治疗越来越获得医生的青睐。相比较于传统手术，它创伤小、恢复快、术后并发症少。对于有经验的团队，介入治疗的技术成功率高达95%以上，术后短期疗效满意，然而，中远期效果不甚理想[4-5]。2017年欧洲心脏病学会外周动脉疾病诊断与治疗指南也将腔内治疗作为股腘动脉疾病治疗的Ⅰ级推荐[6]。

1.1 PTA 自1979年首次使用以来，PTA已经成为治疗外周动脉闭塞性疾病最广泛使用的血管内治疗方法[7-8]。PTA常见术式有经皮血管内支架成形术和经皮球囊扩张术。经皮球囊扩张术由于其疗效较好，一直视为PTA首选方法，在临床上应用广泛[9]。但经皮球囊扩张术虽能在一定程度上改善症状，其复发率较高，在一定程度上增加了二次介入风险。有数据表明普通球囊的简单扩张会导致超过42%的病变出现严重限流性夹层，只有不到16%的病变在PTA期间没有发生任何夹层[8-10]；且术中并发血管痉挛、内膜撕裂、栓子脱落等风险也较高[3]。而经皮血管内支架成形术主要通过金属支架植入来支撑狭窄的血管，尤其是在钙化严重的血管中，支架可以在压力作用下拉伸动脉平滑肌细胞和胶原纤维，从而扩大动脉管腔，避免PTA后夹层撕裂、血管弹性回缩等问题，更好地改善血管功能，减少术后并发症发生[5]。支架植入虽然能较好地克服血管弹性回缩这一问题，但支架作为异物会对后续治疗造成干扰。由于介入治疗长期效果不甚满意，所以患者后期常常接受再次手术，而遗留的支架会成为临床的难题。同时支架作为异物，也会刺激增生血管内膜的平滑肌细胞，从而导致支架内再狭窄的发生。文献指出，支架内再狭窄的发生率高达40%～60%[11-12]。植入的支架还要面临支架断裂、移位的风险。

1.2 DCB 经皮血管内支架成形术治疗ASO能获得不错临床效果。但是支架内再狭窄的问题在随访中逐渐凸显。预防再狭窄是腔内治疗最大的难题。近年来，DCB的问世，极大地弥补了普通球囊、裸支架所带来的不足。目前DCB主要携带的抗增生药物最常见的就是紫杉醇。PTA后急性期血管腔内内皮细胞进入修复阶段，并在慢性期逐渐再内皮化；血管壁的变化表现为急性期中膜平滑肌细胞（smooth muscle cell,SMC）开始复制和迁移至内膜层，并在慢性期持续复制，甚至释放细胞外基质，进而导致内膜增生，造成血管腔再狭窄。因此，若在不影响内皮细胞修复的同时抑制中膜SMC复制和迁移，则能够抑制内膜增生，进而降低管腔再狭窄概率[4]。而紫杉醇药物恰恰可以满足了这一需求，因为平滑肌细胞对紫杉醇的敏感性大于内皮细胞。紫杉醇是一种细胞毒性药物，作用于细胞有丝分裂周期的M期，它可以抑制SMC的过度增殖和迁移，进而抑制新生内膜，预防再狭窄，尤其是股腘动脉平滑肌肌层更为发达，较其他动脉有更强的平滑肌细胞增生能力，更加有利于DCB的使用[4，13-14]。当前，评估DCB疗效的临床试验有很多，其设计各有不同。THUNDER研究是最早将紫杉醇DCB应用于股腘动脉的前瞻性、多中心随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）之一，纳入了154例患者，比较DCB和标准的经皮球囊扩张术对原发股腘动脉狭窄性病变的治疗有效性。靶病变再干预（target lesion revascularization,TLR）率在 6、12 和 24个月DCB组均显著低于经皮球囊扩张术组（分别为4%和 37%、10%和48%、15%和 52%，均 P＜0.01）[15]。IN.PACT SFA研究是来自欧美多中心的前瞻性、随机、单盲研究，对受试者长达5年的随访从而获得DCB安全性与有效性的实际情况；DCB组与PTA组，3年一期闭塞动脉通畅率分别为69.5%和45.1%，5年无靶病变再次血运重建（clinically driven target lesion revascularization,CD-TLR）率分别为74.5%和65.3%，首次CD-TLR天数分别为（807.5±433.9）d 和（474.9±484.3）d[16-19]。可见DCB组在疗效上的优势。安全性方面，两组患者全因死亡率、血栓形成和靶肢体大截肢发生率等比较均无统计学差异。此外，DCB对于钙化病变和支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）都展现出了非常好的效果[13，20-21]。虽然DCB对于ASO展现了良好的应用前景，然而自2018年Katsanos等[22]发表了关于紫杉醇药物涂层器械可能会增加患者的2年和5年死亡风险的Meta分析以来，紫杉醇器械的安全性引起了争议。研究发表之初，质疑声主要集中于该Meta分析基于研究层面而非患者层面，美国FDA开展了针对患者层面的调查，结果显示紫杉醇器械确实表现出更高的死亡率。后面一些大样本、基于原始数据、更长随访时间的研究数据陆续发表，未发现药物剂量和死亡率之间存在关联[23-25]。一项针对紫杉醇涂层球囊安全性的研究结果显示，在平均随访时间2.49年（无失访）的研究中，无论是整体研究对象还是严重肢体缺血组或间跛组，药物涂层和非药物涂层器械两组死亡率无统计学差异[26]。然而，这一问题一直影响着患者和医生对治疗方案的选择，对于紫杉醇安全性的问题仍然需要高度重视。此外DCB也有其局限性，主要包括管腔获得困难（弹性回缩、夹层形成）、药物渗透困难（钙化病变）和非紫杉醇药物渗透及存留困难[13，27-28]。

1.3 DA DA结合了内膜剥脱术和经皮微创治疗的优点，可以切除斑块，降低斑块回弹的风险，防止负性重塑和新内膜增生。同时DA能够做到减少球囊扩张时发生限流型夹层的概率，减少补救性金属支架植入从而减轻炎症刺激，便于未来再次干预[29-31]。定向斑块旋切装置是在我国临床使用最广泛的血管腔内减容装置。目前，在外周动脉病变中只有SilverHawk、Turbo-Hawk、HawkOne这3款获得FDA批准使用。这3款器械在使用时将切除的斑块收集在导管和导管头端内，收集满后须清除，然后才能再次使用。3款使用时都需要在远端放置保护伞，从而预防栓塞。HawkOne是目前最新的定向旋切系统，对钙化病变更有效，它的外径更小，预装远端冲洗装置可以简化清洁过程，切割效率是TurboHawk的2倍[32-33]。尤其对于严重钙化的病变，斑块旋切装置也能有效清除钙化斑块。光学相干断层扫描技术可以增强定向旋切疗效和安全性，针对性地去除偏心斑块，使非病变血管壁损伤风险降至最低[31]。Zeller等[33]报道的前瞻性单中心研究使用SilverHawk治疗股腘动脉病变。其研究共纳入84例患者（100个肢体），卢瑟福分级为2～5级。旋切技术成功率达86%，额外的治疗后成功率达100%（血管成形术59%或支架植入术6%）。12个月一期通畅率：新发病灶84%，复发病变（无支架）54%，支架内再狭窄54%（P＜0.05）。18个月一期通畅率：73%、42%和49%（P＜0.05）。6例发生远端栓塞（6%）。DEFINITIVE LE研究是2014年发表，目前最大的前瞻性多中心真实世界注册研究，纳入47个中心，病变＜20 cm的800例患者；1年一期通畅率为78%，糖尿病组和非糖尿病组相似（77%比78%）；免于意外截肢率为95%；围术期不良事件栓塞3.8%，穿孔5.3%，突发血管闭塞2.0%，补救支架率3.2%[31]。从上面各项研究可以看到，DA可以有效去除斑块，并降低外周动脉疾病（peripheral arterial disease,PAD）的解剖复杂性。对于股腘动脉及以下动脉，技术成功率很高，能够显著降低补救支架植入。当然，DA也有不足之处：患者术后再狭窄率无显著性降低；对于远端栓塞，远端过滤器保护是必须的；需要的鞘更大，手术时间更长，而且存在相对禁忌证[34-35]；更重要的是，尚无证据表明单纯应用DA，可以改善长期通畅率[36]。为了提高管腔通畅性，DA联合DCB的新型治疗策略是必要的。一方面，DA可以去除血管表面斑块，使管腔容量增加；另一方面，DCB抑制了病灶表面内膜增生，降低了再狭窄的风险[27，30，36]。

1.4 其他新型腔内治疗方法 普通球囊在打开过程中会产生剪切应力、径向应力和纵向应力，共同作用在分布不均的斑块上，由此形成夹层。刻痕球囊的出现一定程度上减少了球囊扩张对血管内膜的损伤，降低了夹层发生的风险。其作用原理是利用球囊外附着的镍钛导丝进行压力聚焦；因为同样压力下接触面积越小，产生的压强越大，这样就可以用比较低的压力取得更好的扩张效果；而扩张压力越低，对血管内膜的损伤越小，产生夹层的概率也较低[37]。“巧克力球囊”并非是切割球囊，表面设计有纵横交错的导丝束缚的凹凸结构，在球囊充盈扩张时有导丝束缚的区域会形成一个相对低压区，从而产生一定的缓冲作用来减少球囊扩张对血管内膜的损伤，有效减少夹层发生和补救支架的植入[38]。值得注意的是目前股腘动脉的器械选择非常多，而膝下的治疗方式却很有限。因此巧克力球囊也许在未来会大规模应用到膝下病变[38-39]。除此之外，肝素涂层覆膜支架已经被证实非常适合于股浅动脉（superficial femoral artery,SFA）复杂病变[40]。与普通支架相比，新型镍钛合金编制支架的径向支撑力高、柔韧性好、折断率低，越来越受到医师的青睐，尤其是对于严重钙化、跨关节等一些复杂病变[41]。药物洗脱支架包括西罗莫司洗脱支架和紫杉醇洗脱支架的应用也可有效降低支架内再狭窄的发生率。此外，对于一些情况复杂的患者，联合手术的开展可以将腔内和开放手术的优点结合，从而达到最佳的治疗效果[42]。

2 展望

ASO是一种临床常见的外科疾病，传统手术治疗虽然有着较高的通畅率，然而创伤较大，患者依从性不高，加上患者多为老年人，全身条件较差，往往难以开展。而腔内治疗凭借其创伤小、成功率高、重复性佳、并发症少等优点，已经逐渐成为ASO的一线治疗策略。需要注意的是，由于下肢血管复杂，主髂、股腘、膝下动脉对于治疗的要求也不尽相同。还需注意的是，ASO伴钙化在临床十分常见，尤其是高龄患者通常都伴有不同程度的钙化。所以对于不同的患者，临床上要注意到其病变特点，应从患者的实际情况出发，根据患者的血管条件及全身状况，个体化制定治疗方案。早期PTA的患者往往中远期通畅率不满意，随着DCB和减容器械的发明，临床医师有着越来越多的选择。新型器械如巧克力球囊、药物涂层支架、镍钛合金编制支架的出现，也让医生面对以往复杂钙化和跨膝关节的病变有了更好的处理办法。有文献表明，DCB联合DA的患者通畅率较高，且术后并发症发生率和补救性支架置入率显著降低[43]。然而远期的通畅率还需要更大规模RCT研究结果来评估这些策略的临床疗效和有效性。

此外要注意的是对于下肢腔内治疗的患者进行治疗性抗凝是临床的标准做法。肝素是血管腔内介入治疗的有效抗血栓药物。对于无禁忌证患者，术前还可以给与抗血小板药物和他汀类药物，减少心脑血管事件发生率。也有研究表明术后新型口服抗凝剂利伐沙班抗凝联合抗血小板治疗能有效降低支架内再狭窄的发生率[44-45]。血管外科医生应密切关注新发展的技术和器械，掌握不同腔内治疗器械的适应证范围，对于不同患者选择适合的个体化治疗方案，从而尽可能提高中远期通畅率和保肢率，降低再狭窄率和二次手术率，更好地为患者服务。